鹽酸普羅帕酮的核磁共振譜分析

薛民杰/上海市計量測試技術(shù)研究院

0 引言

鹽酸普羅帕酮（Propafenone Hydrochloride），化學(xué)名稱為3-苯基-1-[2-[3-(丙胺基)-2-羥基丙氧基]-苯基-1-丙酮鹽酸鹽（圖1），是一種抗心律失常藥物，主要用于治療快速室上性心律失常等癥狀。據(jù)文獻報道，鹽酸普羅帕酮通過相轉(zhuǎn)移催化合成的方法進行制備[1,2]，合成反應(yīng)中會帶入環(huán)氧酚類雜質(zhì)[3]。隨著相轉(zhuǎn)移催化合成中催化劑種類的增多，有必要建立一個對該化合物結(jié)構(gòu)鑒定分析方法。本文采用核磁共振1H-1H COSY、13C-1H HSQC和13C-1H HMBC等二維實驗方法對鹽酸普羅帕酮的氫譜與碳譜進行完全歸屬，這一結(jié)果可以作為鹽酸普羅帕酮藥物定性與純度分析的科學(xué)依據(jù)。

圖1 鹽酸普羅帕酮分子結(jié)構(gòu)示意圖

1 實驗部分

Varian NMR System 500 MHz（美國Varian公司），使用1H-19F/15N-31P 5mm帶梯度雙寬帶正向探頭，1HNMR和13CNMR的觀測頻率分別為499.77 MHz和125.68 MHz。1H和13C實驗采用標準脈沖程序，二維實驗應(yīng)用梯度場來實現(xiàn)快速采樣，所用脈沖序列為gCOSY[4]、gHSQC[5]和gHMBC[6]。實驗溶劑為DMSO-d6，該溶劑用來鎖場，內(nèi)標化學(xué)位移定為2.50 ppm（1H）和39.60 ppm（13C）。實驗溫度為室溫。

實驗樣品采用USP標準樣品。

2 結(jié)果與討論

2.1 鹽酸普羅帕酮氫譜分析

為了解析鹽酸普羅帕酮的結(jié)構(gòu)，首先要解析出鹽酸普羅帕酮的氫譜特征結(jié)構(gòu)，鹽酸普羅帕酮氫譜如圖2所示，其中，a）為DMSO-d6溶劑，b）為DMSO-d6溶劑加少量D2O。由于δ9.00和δ5.95兩組峰分別在D2O交換氫離子中消失，顯示δ9.00、δ5.95和δ3.35這三組質(zhì)子為活潑氫，根據(jù)氫譜特征化學(xué)位移，可以把δ9.00歸屬為鹽酸質(zhì)子，δ5.95歸屬為羥基氫，δ3.35歸屬為胺基氫。δ（7.02～7.55）區(qū)間內(nèi)的4組峰積分面積與鹽酸普羅帕酮中芳環(huán)上的氫原子數(shù)目相同，從化學(xué)位移的特征上來看，該4組峰應(yīng)歸屬于鹽酸普羅帕酮芳環(huán)氫原子，其他質(zhì)子峰為烷烴鏈段上的峰。δ0.88的三重峰積分面積為3，鑒于鹽酸普羅帕酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中只有一個-CH3，該三重峰歸屬為H-19。

2.2 鹽酸普羅帕酮的1H-1H COSY譜圖分析

圖3為鹽酸普羅帕酮1H-1H COSY譜。由圖3可知，δ0.88峰和δ1.64多重峰相關(guān)，后者與δ2.74三重峰相關(guān)，可知三者成為A3B2C2自旋系統(tǒng)[7]，由δ1.64和δ2.74的氫譜峰積分面積和相關(guān)峰相互關(guān)系，該兩組峰歸屬為H-18和H-17。δ5.95處-OH峰與δ4.28多重峰相關(guān)，并且該相互關(guān)系為-OH唯一相關(guān)峰，故后者歸屬為手性氫原子H-15。

2.3 鹽酸普羅帕酮的13C-1H HSQC與13C-1H HMBC譜圖分析

圖2 鹽酸普羅帕酮1H譜，a）DMSO-d6溶劑，b）DMSO-d6+D2O溶劑

圖3 鹽酸普羅帕酮1H-1H COSY譜

圖4、圖5、圖6和圖7為鹽酸普羅帕酮13C、13C DEPT、13C-1H HSQC與13C-1H HMBC譜。 為了解析異核二維譜圖，首先要對13C譜中特征峰進行判別。比較圖4和圖5，可知δ128.01、δ141.29、δ157.07和 δ201.07為 季 碳 峰， 相對應(yīng)的碳原子為季碳原子，其中δ201.07為羰基 C-7。由圖6可知，F(xiàn)2維上δ0.88、δ1.64、δ2.74和δ4.28的1H峰分別與F1維上δ10.97、δ18.71、δ48.79和δ64.79的13C峰形成相關(guān)關(guān)系，因此這4條13C峰可以歸屬為C-19、C-18、C-17和C-15。

由圖3可知，手性H-15（δ4.28）分別與δ4.13和δ3.021H-1H相關(guān)，13C-1H HMBC實驗（圖7）證實，1Hδ4.13與13Cδ157.07存在多鍵相關(guān)信號，而1Hδ3.02與低場13C峰沒有相關(guān)峰出現(xiàn)，故可以將δ4.13和δ3.02歸屬為H-14和H-16。圖6顯示，這兩組1H分別與δ70.38和δ49.72兩條13C峰有相關(guān)信號，δ70.38和δ49.72歸屬為 C-14和C-16。

圖4 鹽酸普羅帕酮13C譜

圖5 鹽酸普羅帕酮13C DEPT譜

圖4中，高場區(qū)域δ44.46和δ29.63應(yīng)屬于烷烴鏈段13C峰，圖7提示，13Cδ29.63峰與芳烴鏈段上的1Hδ7.26多重峰存在多鍵13C-1H相關(guān)，因此13Cδ29.63歸屬為C-5，13Cδ44.46歸屬為C-6，通過13C-1H HSQC實驗（圖6）可以通過13C-1H單鍵相關(guān)信號將1Hδ2.92（三重峰）和δ3.32（三重峰）分別歸屬為H-5和H-6。

圖6 鹽酸普羅帕酮13C-1H HSQC譜

鹽酸普羅帕酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖1）中，存在2個化學(xué)環(huán)境完全不同的芳環(huán)，導(dǎo)致1H譜和13C譜低場區(qū)域譜峰較多，并且峰形較為復(fù)雜，如不借助二維實驗方法，歸屬譜峰難度較大。由圖7可知，羰基碳（C-7）與1H譜芳環(huán)區(qū)域中δ7.52峰產(chǎn)生13C-1H多鍵相關(guān)，結(jié)合圖6上的相關(guān)信號，1Hδ7.54（兩重峰）和13Cδ129.62歸屬為H-9和C-9。采用同樣的方法，通過13C-1H HMBC實驗（圖7）將多鍵相關(guān)信息聯(lián)系起來，從H-9出發(fā)，依次得到芳環(huán)上碳原子與氫原子的化學(xué)位移歸屬，1Hδ7.51、δ7.17和δ7.04分別歸屬于H-10（三重峰）、H-12（兩重峰）和 H-11（三重峰），13Cδ157.07、δ133.58、δ128.01、δ120.78和δ113.22分別歸屬于 C-13、C-10、C-8、C-12 和 C-11。

圖7 鹽酸普羅帕酮13C-1H HMBC譜

1H（圖1）中低場芳環(huán)區(qū)域剩余1Hδ7.26（多重峰）歸屬于H-2和H-3，δ7.14（兩重峰）歸屬于H-1。通過13C-1H HSQC實驗（圖6），可以將δ125.76歸屬于C-1。H-2和H-3四個氫原子在1H譜中產(chǎn)生交疊現(xiàn)象，主要是由化學(xué)環(huán)境相似導(dǎo)致，但在13C譜中，C-2和C-3為分開的兩條13C峰，據(jù)文獻報道[8]，δ128.32和δ128.27分別歸屬于C-3和C-2。由圖7可知，13Cδ141.29與H-2和H-3存在唯一多鍵相關(guān)信號，該季碳峰歸屬為C-4。

至此鹽酸普羅帕酮的1H譜和13C譜得到了完全歸屬，以上結(jié)果列于表1和表2，從而為此類化合物的核磁共振譜的分析提供了參考。

表1 鹽酸普羅帕酮1H譜信息與數(shù)據(jù)

表2 鹽酸普羅帕酮13C譜信息與數(shù)據(jù)

[1]王文洲，曹勝利，潘長敏.鹽酸普羅帕酮的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1992，23（5）.

[2]劉潤濤，曹勝利，陳恒昌，劉振中.鹽酸普羅帕酮的相轉(zhuǎn)移催化合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25（6）.

[3]邵泓，汪潔.鹽酸普羅帕酮片及注射液的HPLC測定[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（10）.

[4]R.E.Hurd.Gradient-enhanced Spectroscopy[J].J Magn Reson, 1990,87,422.

[5]L.E.Kay, P.Keifer, T.Saarinen.Pure Absorption Gradient Enhanced Heteronuclear Single Quantum Correlation Spectroscopy with Improved Sensitivity[J].J Am Chem Soc, 1992, 114, 10663.

[6]W Willker, D Leibfritz, R Kerssebaum, et al.Gradient Selection in Inverse Heteronuclear Correlation Spectroscopy[J].Magn Reson Chem, 1993, 31, 287.

[7]M Balci.Basic1H- and13C-NMR Spectroscopy[M].US, ELSEVIER,2005.

[8]R M Silverstein, F X Webster, D J Kiemle.Spectrometric Identification of Organic Compounds[M].7th Edition, US, JOHN WILEY & SONS,INC, 2005.