阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿apelin水平的變化及其意義

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種由于睡眠期間上氣道塌陷，呼吸氣流受阻，導(dǎo)致睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并引起全身各系統(tǒng)器官病理改變的綜合征，已被證實是高血壓、急性心血管事件及糖尿病等疾病的危險因素。OSAHS與肥胖密切相關(guān)，81．1% 過度肥胖患者合并 OSAHS［1］，OSAHS 患者中大多數(shù)也合并肥胖，并且兩者互為因果，相互促進，但目前對其中的機制并不明確。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS與患者體內(nèi)脂肪因子如 Ghrelin［2］、抵抗素［3］等關(guān)系密切。Apelin也是一種脂肪因子，已證實與肥胖相關(guān)［4］。鑒于OSAHS和apelin均與肥胖密切相關(guān)，我們推測apelin可能參與了OSAHS及OSAHS合并肥胖的發(fā)生發(fā)展過程。本研究擬通過測量不同體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、不同嚴重程度的OSAHS者血漿apelin水平，以及apelin與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、BMI的相關(guān)性，探討apelin與肥胖、OSAHS及OSAHS嚴重程度之間的關(guān)系，進一步了解OSAHS發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。

1 對象與方法

1．1 研究對象

選取從2008年1月至2009年12月期間在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院睡眠監(jiān)測中心就診的患者，根據(jù)AHI將患者分為OSAHS組與非OSAHS組，同時上述兩組按BMI又分為肥胖組、超重組及正常體重組。具體為肥胖 OSAHS 組:AHI≥5 次·h－1，BMI≥28 kg·m－2;超重 OSAHS 組:AHI≥5 次·h－1，24 kg·m－2≤BMI＜28 kg·m－2;正常體重 OSAHS組:AHI≥5 次·h－1，BMI＜24 kg·m－2;單純肥胖組:AHI＜5 次·h－1，BMI≥28 kg·m－2;單純超重組:AHI＜5 次·h－1，24 kg·m－2≤BMI＜28 kg·m－2;正常體重組:AHI＜5 次·h－1，BMI＜24 kg·m－2。其中 OSAHS各亞組又根據(jù) AHI分為輕度組(5≤AHI≤20)、中度組(20＜AHI≤40)及重度組(AHI＞40)。

診斷標準:OSAHS診斷及分級標準參見2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會診斷標準［5］:睡眠呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流均停止10 s以上;低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強度(幅度)較基礎(chǔ)水平降低50%以上并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降4%;OSAHS是指每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作在30次以上，或睡眠AHI(平均每小時睡眠中的呼吸暫停加上低通氣次數(shù))大于或等于5次·h－1。肥胖標準見我國2003年衛(wèi)生部疾病控制司公布，06年出版的《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》［6］:BMI值“24”為中國成人超重的界限，BMI值“28”為肥胖的界限。

排除標準:各組受試者經(jīng)仔細詢問病史及生化檢查，排除合并有甲狀腺功能異常、神經(jīng)肌肉疾病、未控制的高血壓、心臟病、糖尿病、嚴重肝腎功能疾病、慢性炎癥性胃腸道疾病、惡性腫瘤以及臨床證實的鼻塞、嚴重的COPD或者哮喘。

1．2 觀察指標

記錄各組受試者頸圍、腰臀比、BMI，BMI=體重/身高2(kg·m－2)，測量其血漿apelin水平，并記錄受試者標準多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果:AHI、最低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)。

1．3 測定方法

1．3．1 血標本的采取 所有受試對象均過夜禁食12 h，次晨06:15到07:00之間抽取空腹肘靜脈血3 ml，立即注入預(yù)冷的EDTA抗凝試管中，半小時內(nèi)或4℃下保存24 h內(nèi)，在4℃下離心5 min，－70℃保存待測。

1．3．2 血漿apelin的測定 應(yīng)用酶聯(lián)免疫法批量測定血漿apelin-12水平，試劑盒由美國RD公司提供，其與apelin-36、apelin-13具有100%交叉反應(yīng)性，所有標本嚴格按照說明書操作。

1．4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布時直接采用方差分析，不符合正態(tài)分布時將數(shù)據(jù)進行對數(shù)轉(zhuǎn)換以滿足方差分析的要求，采用三因素協(xié)方差分析組間差異，年齡為協(xié)變量，如果具有顯著性差異，采用SNK法進行多重比較。相關(guān)分析依據(jù)資料類型，采用線性相關(guān)分析計算Pearson相關(guān)系數(shù)。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件包處理，P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 各組研究對象基本情況比較

三因素協(xié)方差分析，以年齡為協(xié)變量，結(jié)果如表1所示。研究組各組之間，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05);年齡、BMI比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0．05)，OSAHS與體重之間具有相互作用(P ＜0．05)。

表1 三因素協(xié)方差分析結(jié)果Tab 1 Results of 3-factors analysis covariance

2．2 血漿apelin水平測定結(jié)果

見表2。

2．2．1 相同肥胖程度，不同OSAHS嚴重程度的組間比較 肥胖組間比較:中度OSAHS患者血漿apelin水平明顯高于單純肥胖組、輕度OSAHS組(P＜0．05)，中、重度OSAHS組患者血漿apelin水平無差異(P＞0．05)。超重組間比較:各程度的超重OSAHS者血漿apelin水平明顯高于單純超重組，中、重度OSAHS患者血漿apelin水平明顯高于輕度OSAHS組(均P＜0．01)，中、重度OSAHS患者血漿apelin水平無差異(P＞0．05)。正常體重組間比較:各程度的正常體重OSAHS者血漿apelin水平明顯高于正常體重組(均P＜0．05)，中、重度OSAHS患者血漿 apelin水平明顯高于輕度OSAHS組(均P＜0．01)，中、重度OSAHS組間血漿apelin水平無差異(P＞0．05)。見圖1。

2．2．2 相同OSAHS嚴重程度，不同肥胖程度組間比較 非OSAHS組各組比較:單純肥胖組血漿apelin水平明顯高于單純超重組、正常體重組(均P＜0．01)，單純超重組血漿apelin水平明顯高于正常體重組(P＜0．001)。輕度OSAHS組間比較:肥胖OSAHS組血漿apelin水平明顯高于超重OSAHS組、正常體重OSAHS組(均P＜0．01)，超重OSAHS組血漿apelin水平明顯高于正常體重OSAHS組(P＜0．01)。中度OSAHS組間比較:肥胖OSAHS組血漿apelin水平明顯高于正常體重OSAHS組(P＜0．01)。重度OSAHS組間比較:肥胖OSAHS組、超重OSAHS組、正常體重OSAHS組各組間血漿apelin水平無差異(P＞0．05)。見圖2。

表2 各組血漿apelin水平Tab 2 Results of plasma apelin concentration

圖1 不同嚴重程度的OSAHS組間比較Fig 1 Comparison of plasma apelin in different OSAHS degree

圖2 不同肥胖程度組間比較Fig 2 Comparison of plasma apelin in different BMI degree

2．3 受試者血漿apelin水平與BMI及各睡眠監(jiān)測指標相關(guān)性分析

相關(guān)性研究顯示受試者血漿apelin水平與AHI、BMI、頸圍呈正相關(guān)(r值分別為 0．581、0．392、0．432，均 P ＜0．001);與 LSaO2、MSaO2呈負相關(guān)(r分別為－0．320、－0．495，均 P ＜0．01);apelin 水平與腰臀比之間無相關(guān)性(r=0．009，P=0．94)。

3 討 論

Apelin是血管緊張素受體樣蛋白J受體(APJ)的內(nèi)源性配體，2005年被確認為是脂肪因子，已發(fā)現(xiàn)apelin 能影響攝食行為［7］、能量代謝［8］及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)［9］等。

本研究結(jié)果顯示，雖然在肥胖組內(nèi)，重度OSAHS組血漿apelin水平與輕度組間無明顯差異，但仍可見中度OSAHS組血漿apelin水平是明顯高于輕度OSAHS組及非OSAHS組的。在超重或正常體重組中，OSAHS者血漿apelin水平較非OSAHS者明顯增高，相關(guān)性分析亦得出，血漿apelin水平與AHI正相關(guān)。所以我們認為，OSAHS者血漿apelin水平明顯高于相應(yīng)體重的無OSAHS者，血漿apelin水平隨AHI增高而增高。只是在具體應(yīng)用中還需小心求證。關(guān)于在肥胖組中重度OSAHS血漿apelin水平與輕度組間無差異的原因期待更多的研究講一步說明。本研究結(jié)果還顯示，在非 OSAHS組及輕、中度的 OSAHS組中，血漿apelin水平隨BMI的增高、頸圍的增粗而增高，說明apelin水平與肥胖(特別是頸圍增粗)密切相關(guān)，BMI越大，血漿apelin水平越高。但在中、重度OSAHS患者之間，患者血漿apelin水平無差異，在重度OSAHS組間，不同BMI患者間apelin水平無差異，推測在OSAHS較嚴重時，BMI對apelin水平的影響不如AHI的影響明顯，相關(guān)性分析顯示apelin水平與頸圍正相關(guān)，與腰臀比無相關(guān)性，而頸圍增粗又是引起或加重OSAHS的重要危險因素，也間接證實了apelin與OSAHS之間的關(guān)系可能較肥胖更重要。目前關(guān)于OSAHS患者與血漿apelin水平的相關(guān)研究僅見Henley等［10］一篇報道，他們發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的OSAHS患者血漿apelin水平(apelin-12，ELISA法)隨血糖水平顯著增高，經(jīng)CPAP治療3個月后明顯下降。關(guān)于血漿apelin水平在OSAHS患者體內(nèi)增高的原因，考慮以下幾點:(1)OSAHS患者長期反復(fù)夜間低氧，可激活apelin的啟動子［11］。(2)OSAHS患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，激素水平增加，特別是胰島素，可誘導(dǎo)apelin-mRNA表達及apelin分泌［12］。(3)OSAHS患者存在局部和全身的炎癥反應(yīng)，現(xiàn)已證實血漿apelin水平變化與已認同的炎癥指標如 IL-1β、TNF-α、CRP等變化相一致［13］，炎癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷在apelin的合成與釋放增加中也具有重要作用。

此外，Seyedabadi等［14］在孤束核顯微注射apelin-13(4 mmol·L－1，50 nl)發(fā)現(xiàn)，apelin 直接導(dǎo)致呼吸暫停或膈神經(jīng)張力下降30%，推測apelin在體內(nèi)含量的增高與呼吸暫停直接相關(guān)，apelin可能引起呼吸暫停的發(fā)生。綜上所述，OSAHS患者因發(fā)生一系列的病理生理改變，導(dǎo)致apelin血漿含量的增加，apelin也可能導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生，apelin與OSAHS之間能夠相互影響，apelin可能參與OSAHS的發(fā)生發(fā)展過程。

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