小動物PET技術(shù)在精神疾病模型研究中的應(yīng)用

胡 華 蘇 亮 施慎遜 王立偉

小動物PET技術(shù)在精神疾病模型研究中的應(yīng)用

胡 華 蘇 亮 施慎遜 王立偉

在當(dāng)今的生物醫(yī)學(xué)中，很多疾病研究需要借助于動物模型的建立，只有在動物模型上實施成功后方可運用于臨床研究；而欲對活體實驗動物進行動態(tài)研究，傳統(tǒng)的一些研究方法略顯不足，為此需要憑借新的工具和方法觀察這些活體動物在疾病發(fā)生發(fā)展過程中生理生化病理等方面的變化。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無論是結(jié)構(gòu)性影像學(xué)(如CT、MRI）還是功能性影像學(xué)(如f MRI、SPECT及PET）已越來越廣泛地被應(yīng)用于各種精神疾病的臨床研究。其中正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET）是利用正電子核素標(biāo)記示蹤分子進行活體顯像，具有無創(chuàng)、動態(tài)、定量等特點，可以從分子影像學(xué)水平觀察活體整體變化過程，對腦科學(xué)的研究產(chǎn)生深遠影響，也成為精神疾病發(fā)病機制探討和評價治療手段的重要工具。但是，將臨床所用PET用于動物研究，受空間分辨率等限制使其顯像效果欠佳，無法滿足動物顯像研究的要求；而小動物PET(micro PET）是專為研究人類疾病的動物模型而設(shè)計的，可在同一動物上進行連續(xù)縱向研究，獲得全部時點的整體數(shù)據(jù)，有效幫助研究精神疾病發(fā)病機制，此外在對新藥研制和藥物評價方面也起到積極的推動作用。本文就micro PET技術(shù)在精神科疾病研究中的應(yīng)用及最新進展作一復(fù)習(xí)。

1 micro PET技術(shù)的基本原理與特點

micro PET體積比人體PET小2000倍，從結(jié)構(gòu)上看，除了將人體PET檢測床改為測試臺外，并無其它差異；工作基本原理也與人體PET大致相同，即：在PET掃描過程中，注入體內(nèi)的放射性示蹤劑(酶作用底物或配體）分布到機體脈管系統(tǒng)，并到達各組織器官或細胞，在靶組織/細胞中，與相應(yīng)的底物或配體結(jié)合后，該示蹤劑發(fā)生衰變產(chǎn)生正電子，正電子與靶組織/細胞中的電子發(fā)生湮沒(annihilation），發(fā)出一對具有511keV且方向相反的光子，經(jīng)由PET探測器陣列將此光子產(chǎn)生的一致信號(coincidence events）收集，形成投影線，在計算機上進行圖像重建，由投影數(shù)據(jù)得出靶組織/細胞中放射性示蹤劑分布情況?，F(xiàn)階段在精神科疾病模型中使用的示蹤劑多為18F標(biāo)記的化合物，是因該標(biāo)記的化合物有相對較長的半衰期；18F-FDG是葡萄糖代謝的一個marker，被視為PET示蹤劑的“金標(biāo)準(zhǔn)”。藥物治療研究中發(fā)現(xiàn)，選用靶作用于去甲腎上腺素及5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的抗抑郁藥物后，仍有30%患者癥狀未得到緩解，為此需要進行藥物作用神經(jīng)靶點的研究，如已有研究使用

2-β-carboxymethoxy-3-β-(4-［123I］iodophenyl）tropane(123I-β-CIT）示蹤劑，即多巴胺、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體marker研究抑郁癥的治療。在決定一個示蹤劑是否可以用于人體試驗之前先要進行動物實驗，首先是要明確該示蹤劑與神經(jīng)靶點的放射親和力，一個好的示蹤劑應(yīng)與感興趣的神經(jīng)靶點具有較好的親和力與較高特異性；另外要明確腦攝取示蹤劑的情況，如果腦攝取較少可能是因為與血漿蛋白結(jié)合力較高，或親油性較差。運用micro PET可以研究示蹤劑的藥物動力學(xué)及觀察腦攝取情況，同時還可以對實驗動物進行毒理學(xué)研究，由此可以合成更多的示蹤劑靶作用于不同的神經(jīng)位點(如膽堿能、多巴胺、5-羥色胺及谷氨酸等系統(tǒng)），更多的運用于臨床研究。

然而，臨床使用的PET并不能直接用于動物實驗研究，主要是考慮到空間分辨率的問題，而該問題過去一直影響micro PET的運用及推廣?？臻g分辨率是指能分清兩點的最短距離(mm），也有使用像素顆粒的大小(mm3）來表示。在精神疾病動物模型中常使用的是嚙齒類動物，該類動物器官體積較小，如小鼠大腦直徑＜1cm，而人體PET分辨率一般為53～63 mm3，故無法滿足動物實驗要求。micro PET是根據(jù)人體PET原理專為嚙齒類動物實驗研制的，其分辨率一般為23 mm3，由美國洛杉磯加利福尼亞大學(xué)設(shè)計的第二代micro PET分辨率小于13 mm3，因此可對小動物進行清晰PET顯像。此外，使用嚙齒類動物進行micro PET研究，較人體PET實驗而言需要較少的放射性示蹤劑，從而大大減少實驗費用。micro PET具有的這些特點推動了該技術(shù)在精神疾病模型中的應(yīng)用，為動物實驗和臨床研究架起了橋梁。

2 micro PET技術(shù)在精神疾病模型研究中的應(yīng)用

2.1 神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）

神經(jīng)性厭食癥是一種進食障礙類的精神疾患。該疾病好發(fā)于青春期，其中有95%為年輕女性。該疾病以慢性、易復(fù)發(fā)性病程為特征，在精神疾患中屬于具有較高死亡率的一種。雖然AN的病因至今不清，但是遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用對該病的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)AN患者在疾病發(fā)作期存在嚴(yán)重的神經(jīng)生物學(xué)變化，而這些變化在之后的恢復(fù)期一直存在。在腦葡萄糖代謝研究中，發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，AN女性患者全腦和局部腦區(qū)葡萄糖代謝降低，尤其是額葉和頂葉皮層，患者體重恢復(fù)后這些有差異的腦區(qū)葡萄糖代謝恢復(fù)正常，但在頂葉和下額葉皮層仍有代謝相對降低的趨勢［1］。另有研究發(fā)現(xiàn)AN患者膝下前扣帶回皮質(zhì)、頂葉皮層、基底節(jié)區(qū)葡萄糖代謝發(fā)生變化［2］。

雖然已知AN患者腦葡萄糖代謝發(fā)生著變化，但相對于其它疾病而言，如帕金森氏癥，卻較少從動物模型及小動物PET方面來研究AN發(fā)病機制。原因之一可能是因為對動物模型本身存在著誤解：即認(rèn)為動物模型應(yīng)模擬人類疾患所表現(xiàn)出的所有癥狀。事實上，一個好的動物模型可能只模擬到該疾病的某些方面，如病因、神經(jīng)化學(xué)、癥狀或?qū)λ幬锏寞熜У取４送?，由于AN病因至今還不清楚，所以目前還沒有一個動物模型可完全模擬該疾患的所有致病因素。反言之，一個好的AN動物模型可有助于研究長期限食對機體神經(jīng)化學(xué)、癥狀學(xué)等方面的影響，從而探索可行的治療方案。一直以來有關(guān)AN動物模型較為質(zhì)疑的問題是：AN患者表現(xiàn)的“主動限食”與AN動物實驗設(shè)計中的“被動禁食”二者所致心理生理學(xué)變化是否一致。早在1950年，Keys等對36例健康男性禁食，導(dǎo)致體重減輕了25%，結(jié)果這些受試者表現(xiàn)出類似AN的許多行為學(xué)特征，如對進食產(chǎn)生了厭惡、過分要求食譜、大量消耗咖啡因等等。此外，這些受試者在飲食恢復(fù)正常之前，表現(xiàn)出大量進食的行為和體重增加，該研究結(jié)果證實了“被動禁食”可有效模擬AN的行為學(xué)癥狀。AN動物模型的建立既有采用急性限食(如幾天），也有采用慢性限食(如幾周）的方法，而后者可能相對準(zhǔn)確，因為臨床上該疾患病程常持續(xù)達數(shù)月甚至數(shù)年之久。通常，可采用每天限制給動物的食物總量(為通常食物攝入量的40%～60%），或采用每天限制動物進食的時間(進食時間為2～4h/d）這兩種慢性限食的方法來建立AN動物模型，而這兩種方法可同樣導(dǎo)致體重減輕。另外，為了更好模擬AN患者臨床表現(xiàn)的運動鍛煉增多，許多動物研究將限食與滾輪(running wheel）活動相結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)每天進食3h并采取滾輪活動的雌鼠，較正常對照大鼠而言，其運動活動增加、體重減輕、進食減少；此外這類雌性大鼠的發(fā)情周期停止，與臨床上表現(xiàn)為已行經(jīng)的女性會有月經(jīng)停止的癥狀相類似［3］。另有研究發(fā)現(xiàn)AN動物在恢復(fù)階段，發(fā)情周期的恢復(fù)與體重的恢復(fù)是相關(guān)的［4］。綜上所述，大鼠經(jīng)慢性限食可有效模擬AN患者所表現(xiàn)出的臨床癥狀，如體重減輕、運動活動和月經(jīng)周期的改變等等。

Barbarich-Marsteller等［5］使用18FDG micro PET對慢性限食大鼠進行腦葡萄糖代謝研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比，AN大鼠腦18FDG攝取在小腦顯著增加，在海馬和紋狀體顯著降低。雖然該研究評價的指標(biāo)為18FDG攝取，而并非直接測取腦區(qū)葡萄糖代謝情況，但由于18FDG與內(nèi)源性葡萄糖競爭進入腦內(nèi)，所以認(rèn)為18FDG攝取的變化可間接反映腦葡萄糖代謝情況。該研究中腦18FDG攝取相對降低，與先前臨床研究報道的腦葡萄糖代謝降低的結(jié)果是一致的。從該實驗中我們也看到micro PET技術(shù)有著獨特的優(yōu)勢，不僅可以活體呈現(xiàn)腦神經(jīng)元的活動，而且可以在實驗進行的不同時間點對同一樣本進行重復(fù)測量，而這些優(yōu)勢在臨床研究中是較難實現(xiàn)的。

此外，Hillebrand等［6，7］建立AN模型的方法與上述方法略有不同，在該實驗中大鼠每天可自由進行滾輪活動，但進食時間僅為1.5h/d，建模7～10d后，表現(xiàn)出活動增高、限食等癥狀。Van Kuyck等［8］使用Hillebrand建模方法，運用18FDG micro PET對AN大鼠進行腦葡萄糖代謝研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小腦、腦橋核、丘腦背內(nèi)側(cè)核、上丘和海馬代謝增高，而伏隔核、島葉及內(nèi)嗅皮層代謝降低。其中腹側(cè)紋狀體，特別是伏核和上丘葡萄糖代謝增高參與大鼠運動活動增高。此外還發(fā)現(xiàn)前扣帶回葡萄糖代謝與體重變化呈正相關(guān)，也就是說葡萄糖代謝降低程度與殘余體重二者之間具有相關(guān)性。

近年來，功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AN患者5-羥色胺系統(tǒng)功能紊亂，還有研究發(fā)現(xiàn)多巴胺系統(tǒng)也參與該疾病的發(fā)生發(fā)展。在恢復(fù)期間，5-羥色胺和多巴胺受體結(jié)合仍存在顯著異常。與正常組相對比，AN患者在疾病恢復(fù)期阿坦色林與5 -HT2A受體結(jié)合力減低，氯雷必利與D2/D3受體結(jié)合力增高。這些研究結(jié)果表明AN除了具有特征性的臨床表現(xiàn)外，還存在有神經(jīng)化學(xué)方面的變化，而這些改變可能成為該疾病特質(zhì)性的預(yù)測指標(biāo)。AN動物模型的核心癥狀可能主要歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化。AN動物模型研究也已發(fā)現(xiàn)多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生某些變化，雖然至今還沒有使用多巴胺或5-羥色胺受體正電子示蹤劑的小動物PET研究，但目前這些研究結(jié)果為今后的動物活體神經(jīng)生化、藥理學(xué)等研究奠定了基礎(chǔ)并指明了方向。

現(xiàn)階段臨床上對AN患者的治療主要采用精神藥物、心理治療與營養(yǎng)對癥支持相結(jié)合，但常因伴有軀體疾病或自殺行為導(dǎo)致AN患者死亡率很高。Barbarich等［9］研究發(fā)現(xiàn)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI）對急性期AN患者療效差，即便是聯(lián)合給予營養(yǎng)對癥支持治療療效仍較差；Kaye等［10］發(fā)現(xiàn)AN患者體重恢復(fù)正常后服用SSRI類藥物可有效減少疾病的復(fù)發(fā)；而一些開放性臨床試驗發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物對急性期AN患者有較好的療效?？v然已有一些藥物試驗研究，但探索新的治療干預(yù)措施依舊迫在眉睫，因此，可以考慮從AN動物模型著手，運用micro PET技術(shù)特異性選擇作用于某一腦區(qū)或神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的治療方案來有效改善緩解AN癥狀。

2.2 應(yīng)激

應(yīng)激是指機體受到各種內(nèi)外環(huán)境因素(即應(yīng)激原）刺激時所出現(xiàn)的非特異性的全身反應(yīng)。應(yīng)激既是一種重要的防御機制，也是生理反應(yīng)的一部分，無論是對于人體還是動物，都有著非常重要的作用。

Pruessner等［11］運用PET及f MRI研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)人們面對心理社會應(yīng)激時，大腦邊緣系統(tǒng)代謝廣泛降低，如海馬、下丘腦、眶額部及前扣帶回皮質(zhì)等；而海馬代謝降低的程度與應(yīng)激時機體皮質(zhì)醇分泌的增多相關(guān)。Gianaros等［12］研究發(fā)現(xiàn)Stroop色詞應(yīng)激試驗可使杏仁核代謝顯著增高。Liberzon等［13］發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患者在情緒誘導(dǎo)條件下體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH）釋放與旁邊緣系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層局部腦血流變化有關(guān)。而臨床研究應(yīng)激反應(yīng)時大腦神經(jīng)生物學(xué)機制會面臨倫理學(xué)問題，其實際操作也受到限制，為此可能應(yīng)更多從動物實驗方面著手。

應(yīng)激動物模型的建立方法有多種。首先可以采用將動物置于一種無法逃避的環(huán)境中，直接給予一種或多種應(yīng)激原。足底電擊是過去較常用的方法，但由于該方法更多的是強調(diào)軀體應(yīng)激因素，故目前使用較少。與之相反，束縛制動則可引起較為顯著的心理應(yīng)激因素，急性束縛可誘發(fā)實驗性焦慮，而慢性束縛則屬于慢性激惹應(yīng)激反應(yīng)。其次可以利用動物矛盾-沖突的心理來建立應(yīng)激模型。經(jīng)典的建模方法是懲罰性飲水實驗，動物在飲水時即受到電擊，可以通過記錄一段時間內(nèi)電擊的次數(shù)來間接反映動物恐懼行為。最后可以采用較為純粹的心理性或社會性心理應(yīng)激的方法，如社會失敗模型、旁觀電擊大鼠模型、捕食應(yīng)激模型及空瓶刺激模型等；這類模型利用了激發(fā)動物自身的情緒反應(yīng)，但又不會造成軀體性損傷，故是模擬人類應(yīng)激情緒反應(yīng)較好的建模方法。

Kang-Keyng Sung等［14］采用束縛制動的方法建立應(yīng)激模型，通過18FDG micro PET研究應(yīng)激大鼠腦葡萄糖代謝的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)激大鼠下丘腦、內(nèi)嗅皮層和梨狀皮層代謝增高，而背側(cè)海馬、丘腦、感覺/運動皮層、紋狀體、上丘和小腦代謝降低。而在Pruessner等［11］研究中下丘腦代謝卻是降低的，可能是由于兩個實驗中應(yīng)激原的強度不同而導(dǎo)致的。由于采用的是束縛應(yīng)激模型，故廣泛腦區(qū)代謝降低，尤其是與運動有關(guān)的腦區(qū)，如感覺/運動皮層、紋狀體及小腦等。

2.3 抑郁癥

抑郁癥是一種高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高自殺率的嚴(yán)重精神疾患，由多種原因引起的以持久抑郁心境、情緒低落為主要臨床癥狀。關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機制有來自不同學(xué)科領(lǐng)域的研究，如遺傳學(xué)、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、腦電生理、神經(jīng)影像學(xué)及心理社會因素等，但至今病因仍不十分清楚。

目前大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在不同程度的腦血流、腦功能代謝異常，而由于各研究使用的方法不同、受試者疾病嚴(yán)重程度不同，所以得出的結(jié)果并不一致。早在1989年，Baxter等［15］研究發(fā)現(xiàn)，重性抑郁癥患者大腦額葉、顳葉皮質(zhì)代謝降低，尤其以左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、額葉近眶部皮質(zhì)、顳葉腦血流降低為主。而Tutus等［16］則發(fā)現(xiàn)單相抑郁癥患者左額葉血流高代謝，緩解期這些差異減輕。此外，Davidson等［17］報道指出抑郁癥腦功能代謝異?？赡苌婕暗竭吘壪到y(tǒng)，如杏仁核、海馬、島葉與前扣帶回。Gonul等［18］發(fā)現(xiàn)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)代謝降低伴隨著前扣帶回血流減少。

在對抑郁癥機制研究早期就提出中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂假說，為此最早建立抑郁癥動物模型的方法是通過給予藥物致遞質(zhì)紊亂從而誘導(dǎo)抑郁行為。另外還可以通過切除雙側(cè)嗅結(jié)節(jié)導(dǎo)致行為和內(nèi)分泌異常。這兩種方法均是改變機體生物學(xué)因素來建立模型，而這與絕大多數(shù)人類抑郁癥的發(fā)病機制相差甚遠，故目前較少采用。心理社會因素與抑郁癥的發(fā)病越來越得到關(guān)注和認(rèn)可。習(xí)得性無助(learned helplessness）、行為絕望(behavioural despair）、孤養(yǎng)與分養(yǎng)(isolated or separate breed）、慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(chronic unpredicable mild stress，CUMS）等方法均是通過給予心理應(yīng)激因子來建立抑郁癥模型。其中CUMS方法的理論依據(jù)與人類抑郁癥中慢性、低水平的應(yīng)激原促使疾病發(fā)生發(fā)展的機制更為接近，也能夠較好模擬抑郁癥的核心癥狀(即快感缺乏），且可被抗抑郁藥物所逆轉(zhuǎn)，因此是較好的抑郁癥模型。另外還可以通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將與抑郁癥有關(guān)的基因加入到動物的基因組中使之產(chǎn)生抑郁癥。無論是哪一種建模方法都只是側(cè)重抑郁癥致病因素的某一方面，因此可將多種模型相結(jié)合來揚長避短，即生物—心理—社會因素整合可能才會更好模擬人類抑郁癥。

強迫游泳屬于行為絕望模型的一種，于1977年由Porsolt等建立，該模型具有簡單、快速、對抗抑郁藥物敏感等優(yōu)點，但也存在不足，如該試驗中抑郁動物增加“不動”行為，可能是由于行為絕望或類似于習(xí)得性無助，可能是機體對抗應(yīng)激的一種本能反應(yīng)，還可能是由于體能過度消耗及對實驗環(huán)境的適應(yīng)。Dong-Pyo Jang等［19］運用18FDG micro PET對該模型大鼠進行腦葡萄糖代謝研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小腦、紋狀體代謝增高，而海馬、下丘、眶額皮質(zhì)及島葉代謝降低。其中小腦、紋狀體代謝增高可能與大鼠試圖維持機體平衡和“不動”姿勢有關(guān)；面臨強迫游泳應(yīng)激時海馬代謝可能受到明顯削弱。另外Dong-Pyo Jang等［20］給予氟西汀觀察大鼠腦葡萄糖代謝的變化，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水組相比，氟西汀20mg/kg組小腦、背側(cè)海馬代謝增高，而島葉、梨狀皮質(zhì)代謝顯著降低，并且氟西汀干預(yù)后大鼠“不動”行為明顯減少。由于強迫游泳本身屬于較強的應(yīng)激因子，建模方法還存在一些不足，考慮是否可以選用一些更貼近抑郁癥發(fā)病機理的模型，如CUMS來進行抑郁癥相關(guān)研究。

2.4 其它疾病

除了上述介紹的幾種疾病外，還有其它一些常見精神科疾病，如精神分裂癥、焦慮障礙等等，其機制也不十分清楚。從影像學(xué)角度來看，這些疾病的患者存在著不同程度的腦結(jié)構(gòu)與功能異常，但究竟哪些腦區(qū)存在異常，目前研究結(jié)果尚未一致；此外，現(xiàn)已有一定的建立動物模型的方法，如通過干擾神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)、基因等途徑建立精神分裂癥動物模型，但在pubmed，ovid等數(shù)據(jù)庫中尚未檢索到運用小動物PET進行研究的文獻，相信從這個方面研究會對其機制探討有所幫助。

3 結(jié)語

運用micro PET技術(shù)對精神疾病動物模型進行研究具有一定優(yōu)勢，即能夠隨疾病發(fā)展過程進行跟蹤觀察，在發(fā)病前后不同時點和間隔內(nèi)進行研究并干預(yù)，而在人體試驗中做到這點是很困難的；另外可以直接從動物活體上采集標(biāo)本，將行為、神經(jīng)影像與細胞、蛋白等水平整合，多角度進行綜合研究，對各種精神疾病的發(fā)病機制可能會有更全面的了解。從本文我們可以看到，micro PET在精神科疾病中的運用尚處于起始階段，還有更廣闊的發(fā)展空間，隨著該技術(shù)在精神科領(lǐng)域中越來越廣泛的應(yīng)用，相信不久的將來會更利于指導(dǎo)臨床研究，而并非跟隨臨床已有的研究結(jié)果。

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(本文編輯：武春艷）

更 正

本刊2010年第22卷第1期的目次頁中“2010年”誤刊為“2009年”，特此更正，并向讀者表示歉意！

《上海精神醫(yī)學(xué)？編輯部

2010-03-02）

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神科 200040。通信作者：王立偉，電子信箱lwwang163@163.com