顱內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

苗振靜，馬旭輝

顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤源自腦組織、腦膜、腦神經(jīng)、腦垂體和腦血管等顱腔內(nèi)組織。兒童以顱后窩及中線腫瘤較常見(jiàn)，主要為髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤及室管膜瘤；成人以大腦半球膠質(zhì)瘤最多見(jiàn)，如星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等，其次為腦膜瘤、垂體瘤、顱咽管瘤、神經(jīng)纖維瘤、海綿狀血管瘤及膽脂瘤等。顱內(nèi)腫瘤在成人約占全身惡性腫瘤的1.5%，居惡性腫瘤的第11位，兒童則占全身惡性腫瘤的7%，高居第2位[1]。其病因尚未明確，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為與種族、遺傳、理化因素、血腦屏障功能紊亂等相關(guān)。當(dāng)前許多學(xué)者致力于其發(fā)生機(jī)制的研究，力圖揭示新的治療思路與靶點(diǎn)。

1 遺傳因素

1.1 體細(xì)胞突變 顱內(nèi)腫瘤是多因素、多基因、多階段的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，涉及多條染色體的異常、癌基因的激活和抑癌基因的失活。近年來(lái)細(xì)胞分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞染色體可發(fā)生斷裂、片段缺失、易位、重排等情況。髓母細(xì)胞瘤起源于原始胚胎細(xì)胞殘余，研究發(fā)現(xiàn)17號(hào)等臂染色體是其最常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)改變；1號(hào)染色體改變?yōu)槿扼w而無(wú)短臂丟失；其它染色體改變有17、10、11號(hào)染色體雜合性缺失和7號(hào)染色體獲得[2]。

多項(xiàng)研究表明7、10和17號(hào)染色體及p53、p16、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等基因在膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[3]。不同類型的膠質(zhì)瘤及其不同發(fā)展階段均有其特異的遺傳學(xué)改變。Rb基因功能缺失與間變型星形細(xì)胞瘤相關(guān)。約30%的星形細(xì)胞瘤有22q的雜合性缺失和13號(hào)染色體等位基因缺失。繼發(fā)型（Ⅰ型）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最常發(fā)生的遺傳學(xué)改變是7號(hào)染色體的獲得和單個(gè)性染色體的缺失；17號(hào)染色體短臂的突變和等位基因的缺失也很常見(jiàn)，且這種改變與突變型p53基因所致的p53蛋白異常積聚有關(guān)[3，4]。原發(fā)型（Ⅱ型）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性度高，其最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變是定位于7p的EGFR基因擴(kuò)增；其10號(hào)染色體缺失的是整條染色體，而Ⅰ型缺失的是10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂。多型性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)的改變是7和20號(hào)染色體的獲得； 此外，10、22、9、13、14 號(hào)和單個(gè)性染色體的缺失也可見(jiàn)到；位于18q21的DCC基因的異常與多型性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性程度和侵襲性有關(guān)[5]。

少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變是19號(hào)染色體長(zhǎng)臂的雜合性缺失，以及1號(hào)染色體短臂的雜合性缺失，而且這兩種雜合性缺失常同時(shí)出現(xiàn)。17號(hào)染色體短臂的缺失頻繁發(fā)生于室管膜瘤，亦可見(jiàn)22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的抑瘤基因NF2 的突變[5，6]。

1.2 表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)是與遺傳學(xué)相對(duì)應(yīng)的概念，是指基因序列不發(fā)生變化（基因型未變化）但是基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變（表型改變）。表觀遺傳在控制人體多種類型細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化等行為方面扮演著重要的角色。表觀遺傳修飾主要包括DNA以及一些與DNA密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾，另外某些非編碼的RNA也在表觀遺傳修飾中起著重要的作用。

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的催化作用下甲基團(tuán)加于CpG（胞嘧啶/鳥嘌呤）堿基對(duì)的胞嘧啶上（富含CpG的序列或區(qū)域稱CpG島，CGIs）。腫瘤細(xì)胞CGIs的甲基化包括低甲基化（正常甲基化序列的甲基化缺失）和高甲基化（正常非甲基化序列位點(diǎn)的甲基化）。CGIs低甲基化可導(dǎo)致染色體緊縮和抑癌基因沉默；而CGIs高甲基化可激活腫瘤基因，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，抑癌基因RB1啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生高甲基化，并導(dǎo)致該基因在膠質(zhì)母細(xì)胞表達(dá)缺失；抑癌基因p16 INK4啟動(dòng)子區(qū)的CGIs高甲基化是高級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生的原因之一。由于CGIs甲基化導(dǎo)致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活是一個(gè)可以逆轉(zhuǎn)的表觀遺傳學(xué)基因修飾過(guò)程，該逆轉(zhuǎn)（即CGIs去甲基化）可直接恢復(fù)抑癌基因的功能，因此極有可能成為腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)[7,8]。

通常DNA、組蛋白、非組蛋白以及少量RNA包裝成染色質(zhì)存在于細(xì)胞核中。組蛋白是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)蛋白，其N-末端可通過(guò)共價(jià)修飾作用發(fā)生乙酰化、甲基化、泛素化以及磷酸化等修飾。組蛋白修飾可引起核小體結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑，影響各類轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄，并影響細(xì)胞周期、分化和凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[9]。

真核生物mRNA編碼區(qū)同源的外源雙鏈RNA能特異地誘導(dǎo)其同源mRNA的降解，導(dǎo)致相應(yīng)的基因沉默，這一現(xiàn)象被稱為RNA干擾（RNAi）。RNAi常見(jiàn)的功能性非編碼RNA有 siRNA（short interfering RNA）和 miRNA（microRNA），它們能在染色質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯水平上對(duì)某些基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[10]。

如上所述，表觀遺傳修飾能從DNA、蛋白質(zhì)、染色質(zhì)及RNA等諸多水平上調(diào)控基因的表達(dá)，且不同水平調(diào)控之間相互關(guān)聯(lián)，任何一方面的異常都可能影響到其它水平上的表觀遺傳修飾，構(gòu)成了一個(gè)完整的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響著腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 免疫因素

由于血腦屏障的存在，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）很大程度上限制了免疫細(xì)胞和分子的自由通過(guò)而通常認(rèn)為是免疫 “豁免”器官。免疫功能在一定程度上的“豁免”可以有效地避免異常的免疫活性過(guò)程對(duì)正常腦組織的損傷，但同時(shí)也為腫瘤的發(fā)生和發(fā)展提供了機(jī)遇。免疫逃逸機(jī)制在腦瘤的發(fā)病中有極為重要的地位。

研究發(fā)現(xiàn)在腦膠質(zhì)瘤中HLA-G有一定程度的表達(dá)[11]。HLA-G屬于MHC-Ⅰ類分子，它可直接抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的免疫效應(yīng)，可直接或間接抑制NK細(xì)胞表面受體的相互作用而抑制其免疫監(jiān)視功能。

FasL為Fas的配體，屬于腫瘤壞死因子家族，主要表達(dá)于活性的T淋巴細(xì)胞，通過(guò)Fas-FasL結(jié)合導(dǎo)致Fas陽(yáng)性細(xì)胞凋亡。腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面的FasL將“死亡信號(hào)”傳遞給單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，使其表達(dá)Fas，并與之結(jié)合啟動(dòng)Fas-FasL系統(tǒng)導(dǎo)致上述免疫細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致局部炎性因子減少和相關(guān)粘附分子表達(dá)下降，削弱機(jī)體的非特異性和特異性免疫功能，影響腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中存在FasL的高表達(dá)[12]。

腫瘤源性的免疫抑制因子在細(xì)胞免疫功能抑制中扮演重要角色。腦瘤細(xì)胞能通過(guò)自分泌或旁分泌方式產(chǎn)生一些免疫相關(guān)因子影響細(xì)胞免疫功能而逃避免疫監(jiān)視和攻擊。膠質(zhì)瘤細(xì)胞自分泌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）可通過(guò)控制調(diào)節(jié)某些細(xì)胞周期必需基因的表達(dá)、介導(dǎo)T細(xì)胞系的凋亡、誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞失能等方式致使細(xì)胞免疫功能抑制。腦膠質(zhì)源性的免疫負(fù)性因子白細(xì)胞介素-10可廣泛抑制T細(xì)胞的免疫效應(yīng)，還可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生促使腦膠質(zhì)瘤的播散和轉(zhuǎn)移[12]。

但CNS的免疫“豁免”是相對(duì)的。無(wú)論血腦屏障受損與否，在顱內(nèi)疾病過(guò)程中，外周免疫細(xì)胞均可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并啟動(dòng)腦內(nèi)的免疫應(yīng)答排除致病因子；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亦可通過(guò)合成和分泌多種與免疫相關(guān)的、功能復(fù)雜的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，參與神經(jīng)系統(tǒng)的多條信號(hào)傳導(dǎo)通路影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。在CNS免疫中，胸腺依賴的細(xì)胞毒性T細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫對(duì)外來(lái)的損傷和刺激起主要作用。CD4+T輔助細(xì)胞接受抗原遞呈細(xì)胞加工處理的抗原后，可以活化CD8+T效應(yīng)細(xì)胞，釋放穿孔素并表達(dá)FasL而啟動(dòng)凋亡途徑，殺傷靶細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）作為CNS的免疫活性細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著核心作用。當(dāng)CNS損傷時(shí)，MG接受損傷信號(hào)刺激可快速演變?yōu)榧せ畹腗G和腦巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用，而且還參與抗原的遞呈，但其抗原遞呈作用遠(yuǎn)弱于樹突狀細(xì)胞（DC），且受到膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子等的制約[13]。

3 細(xì)胞表面物質(zhì)與粘附分子

腫瘤細(xì)胞膜表面物質(zhì)是當(dāng)前分子靶向研究的熱點(diǎn)之一。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是癌基因c-erbB1編碼的一種具有磷酸化功能的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶的活性，基因定位于第7號(hào)染色體短臂。EGFR普遍表達(dá)于人體的表皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，正常腦組織中不表達(dá)。在腦惡性腫瘤中常出現(xiàn)擴(kuò)增、重排、突變和高表達(dá)，借助于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控和轉(zhuǎn)化。有研究顯示EGFR在膠質(zhì)瘤中總的陽(yáng)性率為65%，且與病理分級(jí)呈正相關(guān)；并與趨化因子受體4（CXCR4）有協(xié)同刺激作用，在Ⅲ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤中多同時(shí)出現(xiàn)CXCR4蛋白和EGFR蛋白表達(dá)增強(qiáng)[14]。CXCR4為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）的專屬受體，屬于細(xì)胞因子的一個(gè)超家族，與腫瘤的增殖、侵襲相關(guān)。Ehtesham等[15]研究發(fā)現(xiàn)在侵襲性生長(zhǎng)的惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中CXCR4從分子和蛋白水平都過(guò)度表達(dá),是非侵襲性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的25～89倍。

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移離不開腫瘤新生血管。腫瘤血管形成是一個(gè)包括內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、分化等的復(fù)雜的多步驟過(guò)程，多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子參與這一進(jìn)程。其中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）是已知的最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，與腫瘤生物學(xué)特征直接相關(guān)。VEGF在腦腫瘤的發(fā)生、瘤血管的形成及瘤周組織水腫等方面是重要的始動(dòng)因子。VEGF的表達(dá)受多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的調(diào)控，如bFGF、EGF/EGFR、PDGF等相關(guān)受體的過(guò)表達(dá)均可能導(dǎo)致Ras基因的激活，將細(xì)胞增殖信號(hào)傳至細(xì)胞核，從而加強(qiáng)mRNA的表達(dá)。有研究表明在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中VEGF mRNA水平達(dá)正常腦組織的50倍[16]。VEGF被視為抑制血管形成的最重要的靶向分子之一。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）是花生四烯酸合成前列腺素和血栓素過(guò)程中的一種限速酶，在多種腫瘤中存在高表達(dá)。孔世奇等[17]研究顯示在腦膠質(zhì)瘤中COX-2與VEGF在腫瘤實(shí)質(zhì)壞死區(qū)及血管密集區(qū)表達(dá)明顯，并與腫瘤組織的微血管密度（MVD）呈正相關(guān)，提示COX-2可能通過(guò)COX-2-PGE2-VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮促血管生成作用。

在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，細(xì)胞粘附分子的作用不容忽視。粘附分子依據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素、免疫球蛋白超家族、鈣粘附素、CD44等。整合素是一類重要的細(xì)胞表面受體，通過(guò)相應(yīng)的配體介導(dǎo)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互之間的粘附反應(yīng)，接受并傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)信號(hào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為，可使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性粘附下降，異質(zhì)性粘附增強(qiáng)，有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。多數(shù)免疫球蛋白超家族成員能介導(dǎo)鈣非依賴性同種和異種細(xì)胞間的粘附反應(yīng)。鈣粘附素也是一類跨膜糖蛋白，可通過(guò)鈣依賴的同種親和性細(xì)胞間粘附參與維持細(xì)胞間的連接。CD44為細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，是透明質(zhì)酸酶及其它一些糖蛋白在細(xì)胞膜上的受體，能通過(guò)影響G蛋白在細(xì)胞間的位置參與信號(hào)傳導(dǎo)，參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。CD44s在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，并隨惡性度增高而表達(dá)增強(qiáng)[18-20]。

4 腦瘤干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)認(rèn)為：在腫瘤組織中存在極少量具有自我更新、無(wú)限增殖、多潛能分化等能力的腫瘤細(xì)胞，即腫瘤干細(xì)胞，是腫瘤起源、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)等惡性行為的根源。2003年Singh等[21]和Hemmati等[22]分別成功地從人腦腫瘤組織中分離出可以形成腫瘤球的細(xì)胞，這些細(xì)胞與正常神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）相似，表達(dá)其標(biāo)記物Nestin、Musashi-1、CD133等，為 CD133+細(xì)胞，增殖能力比 NSCs更強(qiáng)，并能分化為與原發(fā)腫瘤相同的表型，具備腫瘤干細(xì)胞的所有特征，證實(shí)了腦腫瘤干細(xì)胞（BTSCs）的存在。BTSCs具有特征性的ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP-binding cassette transporter），能將許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外而對(duì)化療耐藥。

BTSCs與 NSCs淵源很深。 Hedgehog（Hh）和 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路是BTSCs與NSCs共有的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路。正常情況下，NSCs完成必要的更新后Hh和Wnt通路即關(guān)閉；然而在某些因素刺激下通路持續(xù)激活，使NSCs處于持續(xù)分裂狀態(tài)，基因突變機(jī)會(huì)增加，逐步演化為不需外來(lái)刺激也可自身激活Hh或Wnt的腫瘤干細(xì)胞。NSCs基因突變使其 “永生化”DNA鏈不斷擴(kuò)增，形成非整倍體核型，促進(jìn)NSCs對(duì)稱分裂機(jī)制紊亂使細(xì)胞“永生化”而轉(zhuǎn)化為BTSCs[23]。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)無(wú)疑是近年來(lái)最吸引廣大學(xué)者眼球的腫瘤發(fā)病學(xué)說(shuō)之一。

關(guān)于腦腫瘤的發(fā)生機(jī)制有很多學(xué)說(shuō)，體細(xì)胞突變、表觀遺傳修飾、免疫逃逸、信號(hào)傳導(dǎo)異常、新血管生成、腫瘤干細(xì)胞、對(duì)稱分裂機(jī)制紊亂等，各有其科學(xué)性和片面性、局限性，又有密切相關(guān)性。有機(jī)地結(jié)合這些學(xué)說(shuō)并使之不斷完善對(duì)于腦腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究具有重大的指導(dǎo)意義。

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