耐多藥結(jié)核當(dāng)今治療概述

楊令國

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的耐多藥結(jié)核流行狀況的檢測報告表明，近年全球耐多藥結(jié)核（MDR-TB）的發(fā)生率已達(dá)到創(chuàng)記錄水平，我國MDR-TB的流行情況亦十分嚴(yán)重。由于MDR-TB治療效果差，慢性排菌造成更多的MDR-TB傳染源，是造成近年結(jié)核病疫情難以控制的重要原因之一，給結(jié)核病的防治工作帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。MDR-TB的治療研究與探索是降低結(jié)核病發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵[1]。

1 MDR-TB的流行概況

MDR-TB指至少耐異煙肼及利福平2種或2種以上主要抗結(jié)核藥物，或指耐除氨硫脲以外的5種基本抗結(jié)核藥物中2種或2種以上者[2]。WHO估計全球有5000萬人受到耐藥結(jié)核菌的感染，而2/3以上的結(jié)核病有發(fā)生MDR-TB的危險，第3次全球耐藥結(jié)核病監(jiān)測報告顯示，有些國家和地區(qū)的獲得性耐多藥率高于30%[3]。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，疫情的嚴(yán)重性僅次于印度，結(jié)核病發(fā)病數(shù)位居世界第二，且我國結(jié)核病耐藥情況十分突出。2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查表明，耐多藥的初始耐藥率為7.6%，獲得性耐藥率為17.1%，尤以對異煙肼和利福平同時耐藥的MDR-TB發(fā)生率高[4]。近年的臨床耐藥監(jiān)測結(jié)果也顯示含H+R的多耐藥率處于較高水平并有逐年上升趨勢。最近報道的一組136例痰菌陽性患者的藥敏試驗表明，總耐藥率達(dá)62.5%，耐多藥率達(dá)41.9%[5]。還有報道一組152例二線抗結(jié)核藥物治療失敗的患者，對四種一線抗結(jié)核藥物的耐多藥率達(dá)100%[6]。進(jìn)一步表明MDR-TB的流行現(xiàn)狀已經(jīng)到了十分嚴(yán)峻的地步?？梢哉f能否有效地治療MDR-TB，關(guān)乎結(jié)核病防控工作的成敗。

2 MDR-TB產(chǎn)生的原因

雖然MDR-TB產(chǎn)生的原因很多，但主要是人為因素造成的[7]。結(jié)核菌可以通過基因突變的方式隨機產(chǎn)生自然耐藥菌株，但其發(fā)生的頻率卻很低，要同時出現(xiàn)耐兩種或以上（特別是耐異煙肼和利福平的菌株）的自然變異株幾乎是不可能的。由于不規(guī)則用藥可以誘導(dǎo)結(jié)核菌基因突變，使耐藥率增加。因此認(rèn)為，MDR-TB不是自然變異的結(jié)果，而是人為因素使然。大多數(shù)MDR-TB是由于治療方案和對患者管理不當(dāng)，造成不規(guī)律用藥或中途停藥所致。由于耐藥結(jié)核患者不僅成為難治甚至有可能成為不可治愈的患者，更為重要的是他們持續(xù)傳播耐藥結(jié)核菌，使感染者成為原發(fā)性耐多藥結(jié)核菌感染者，造成嚴(yán)重的流行病學(xué)和公共衛(wèi)生后患。孟祥紅等[8]對107例MDR-TB患者耐藥原因分析表明，原發(fā)耐多藥耐藥者為12例，占11.2%；獲得性耐多藥者為95例，占88.8%。獲得性耐多藥構(gòu)成比例明顯高于原發(fā)耐多藥，認(rèn)為耐多藥的原因主要是不規(guī)則治療所致，也支持上述觀點。

3 MDR-TB的治療

鑒于MDR-TB的危害性和難治性，首先應(yīng)從源頭上控制MDR-TB的發(fā)生和流行。直接督導(dǎo)下的短程化療（DOTS）策略是預(yù)防和減少MDR-TB的有效措施。1998年WHO又提出了針對MDR-TB的DOTS-Plus策略，即在DOTS策略的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果，采用包括二線藥在內(nèi)的有效藥物對MDR-TB患者進(jìn)行治療，最大限度地減少患者對健康人的傳播。DOTS-Plus策略是對DOTS策略的補充，它更關(guān)注二線抗結(jié)核藥物的使用和個體化的治療方案[9]。針對MDR-TB的不同情況應(yīng)采取不同的對策：①對原發(fā)MDR-TB，既往未使用抗結(jié)核藥物、用藥情況不詳或用藥時間不足1個月的患者，仍可使用標(biāo)準(zhǔn)的初治或復(fù)治涂陽化療方案，但以每日用藥為宜；②對獲得性MDR-TB，即耐多藥發(fā)生于已使用抗結(jié)核藥物，用藥時間達(dá)到或超過1個月者，應(yīng)主要從第二線抗結(jié)核藥物或其它有抗結(jié)核作用的抗生素中選擇用藥，如硫異煙胺、對氨基水楊酸、對氨基水楊酸異煙肼、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、氯氟吩嗪等[10，11]；③對由合并癥、藥物不良反應(yīng)等造成的不規(guī)則服藥患者，應(yīng)采用適當(dāng)延長療程，添加輔助藥物等治療方法。

近年研究較多的還有MDR-TB的免疫治療。結(jié)核病是一種以細(xì)胞免疫功能低下為特征的疾病，除了缺乏足夠的保護(hù)性免疫外，病原性免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展是使結(jié)核病惡化的主要原因。因此聯(lián)用一定的免疫制劑以調(diào)控機體的免疫狀況，提高機體的免疫功能、消弱異常免疫反應(yīng)，則可增加化療的效果，縮短其療程，是治療MDR-TB的有效措施[12]。目前臨床應(yīng)用較多的免疫制劑主要有：①烏體林斯：烏體林斯是草分枝桿菌死菌苗制劑，具有免疫雙向調(diào)節(jié)作用，李憶等[13]報道，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用烏體林斯的治療組患者病灶吸收好轉(zhuǎn)率、肺部空洞閉合率及空洞吸收好轉(zhuǎn)率、痰菌陰轉(zhuǎn)率均較對照組有明顯提高；②卡介苗多糖核酸、短小棒狀桿菌疫苗、鏈菌制劑（沙培林）均是非特異免疫增強劑，主要增強細(xì)胞免疫功能，可激活T淋巴細(xì)胞，使其釋放免疫活性物質(zhì)，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞增生，增強巨噬細(xì)胞的吞噬與消化活力，同時也能調(diào)節(jié)體液免疫，使其恢復(fù)正常功能，在化療的同時加用這些制劑均可使患者痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞閉合率提高[14-16]；③γ 干擾素（IFN-γ）：IFN-γ 能夠刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氮媒介物，殺傷或抑制結(jié)核分枝桿菌生長，在MDR-TB患者對抗結(jié)核治療沒有明顯反應(yīng)時，加用IFN-γ后臨床癥狀可得到明顯改善[17]。

在抗結(jié)核新藥的尋找開發(fā)方面，近年也進(jìn)行了不少有益的探索。自 20 世紀(jì) 50 年代，異煙肼（INH）、利福平（RFP）、鏈霉素（SM）等老一代抗結(jié)核藥對防治結(jié)核病起到重要作用。但由于MDR-TB的增多，只憑這些老抗結(jié)核藥物顯然已經(jīng)不能滿足臨床的需要。目前應(yīng)用的二線抗結(jié)核藥物如硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、卷曲霉素等，也由于抗菌作用較弱、交叉耐藥、不良反應(yīng)發(fā)生率高及患者依從性差等原因，對MDR-TB的療效也不夠理想。因此，尋找新的抗結(jié)核藥物對MDR-TB的治療顯得尤為重要。目前應(yīng)用于治療MDR-TB的新藥主要有：①新氟喹諾酮類：新一代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結(jié)核活性，由于結(jié)核菌對氟喹諾酮類產(chǎn)生自發(fā)耐藥突變率很低，與其它抗結(jié)核藥之間也無交叉耐藥性，因此目前已成為治療MDR-TB的主要選用藥物之一，這類藥物的主要優(yōu)點是胃腸道易吸收，半衰期較長，組織通透性好，不良反應(yīng)也相對較少，適合于長程給藥，該類藥物在感染部位的濃度較高，在痰、支氣管黏膜、肺等組織的藥物濃度是血清濃度的2倍或更高；近年用于MDR-TB治療的新氟喹諾酮類主要有司氟沙星（SPFX）和莫西沙星（MXFX）；單楊義[18]報道采用莫西沙星與力克肺疾、乙胺丁醇和利福噴丁聯(lián)合治療74例復(fù)治涂陽MDR-TB患者，痰菌陰轉(zhuǎn)率為79.7%，隨訪的56例陰轉(zhuǎn)患者中無1例復(fù)陽，病灶吸收率83.7%，空洞閉合率為55.5%；②新大環(huán)內(nèi)酯類：許多難治性結(jié)核病系因感染細(xì)胞壁缺損的L型結(jié)核所致，INH等藥物主要作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，故不能湊效，如果合用抑制細(xì)菌蛋白合成的大環(huán)內(nèi)酯類藥，易于發(fā)揮良好的抗菌作用，這類藥物主要有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其中抗結(jié)核作用最強的是羅紅霉素；阿奇霉素對酸穩(wěn)定，口服容易吸收，組織穿透性好，藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)菌毒力等作用，與INH、RFP合用時有協(xié)同作用[6]；③阿莫西林-克拉維酸鉀[19]：結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，具有β內(nèi)酰胺酶抑制作用的克拉維酸擴大了阿莫西林的抗菌范圍，大大增強了阿莫西林這類青霉素族的抗結(jié)核作用，阿莫西林-克拉維酸通過與結(jié)核分枝桿菌DNA結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄從而抑制分枝桿菌生長，同時它還具有促進(jìn)細(xì)胞吞噬功能和殺菌活性的作用[20]，付毅等[6]采用力克肺疾、左氧氟沙星、卷曲霉素、阿奇霉素、阿莫西林-克拉維酸方案治療27例經(jīng)正規(guī)二線抗結(jié)核藥物治療失敗的MDR-TB患者，達(dá)到了病灶顯效率81.48%，12個月未痰菌陰轉(zhuǎn)率81.48%的療效，明顯優(yōu)于其它方案治療組。對于伴有嚴(yán)重的空洞型MDR-TB、肺葉或一側(cè)全肺毀損、支氣管胸膜瘺或狹窄、支氣管內(nèi)膜結(jié)核大咳血以及化療失敗的患者，可考慮手術(shù)治療，以提高治愈性，降低復(fù)發(fā)的可能性。對于頑固性空洞型肺結(jié)核還可以在化療的同時實施介入治療（支氣管鏡局部注射化療），提高空洞的閉合率，加速痰結(jié)核菌的陰轉(zhuǎn)。309醫(yī)院林明貴等[21]報道了9例耐多藥結(jié)核干酪性肺炎，在全身化療的同時，加上內(nèi)含抗結(jié)核藥物凝膠，通過纖維支氣管鏡行病變局部肺段的介入治療取得了較好的效果。

MDR-TB患者是對健康人群威脅最大的一類結(jié)核病患者，目前尚無有效的治療方案。MDR-TB傳染源長期存在，給結(jié)核病控制帶來嚴(yán)重的威脅，迫切需要探索由新的、有效的抗結(jié)核病藥物組成新的化療方案，需要尋找開發(fā)高效、低毒、低耐藥率的抗結(jié)核新藥。

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