燈盞細(xì)辛的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制

郭莉莉，官志忠

(貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室與分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴陽(yáng)550004)

燈盞細(xì)辛藥性昧甘溫，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活血舒筋、消積止痛之功。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，其能擴(kuò)張微細(xì)血管，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血脂，降低血液黏稠度，提高心肌功能及供血，改善血液流變學(xué)，抑制血小板及紅細(xì)胞聚集，清除氧自由基，改善腦循環(huán)及腦供血，防止生物膜損傷及鈣超載引起的細(xì)胞損傷［1］，具有對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化及缺血再灌注，促進(jìn)纖溶活性等廣泛藥理作用［2］。大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，燈盞細(xì)辛具有神經(jīng)保護(hù)及對(duì)抗神經(jīng)毒性等作用，現(xiàn)對(duì)其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制綜述如下。

1 促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)

研究證實(shí)燈盞細(xì)辛的主要成分燈盞花素可減少缺血后腦組織海馬區(qū)神經(jīng)元死亡數(shù)量，增加神經(jīng)元密度，促進(jìn)體外培養(yǎng)的大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞存活;促進(jìn)梗死區(qū)周邊神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)與修復(fù)，對(duì)缺血神經(jīng)元具有直接保護(hù)作用，并通過(guò)抑制乳酸生成間接減輕乳酸所致的神經(jīng)元細(xì)胞毒性腦水腫，具有顯著神經(jīng)元保護(hù)與防治細(xì)胞毒性作用。在對(duì)青光眼的研究中發(fā)現(xiàn)，燈盞細(xì)辛可顯著提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的存活率，提高RGC密度，減輕RGC的凋亡百分率，恢復(fù)RGC的軸漿運(yùn)輸，對(duì)RGC的損傷具有防護(hù)和修復(fù)作用［3］。

2 改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)

微循環(huán)的改善一方面可以增加營(yíng)養(yǎng)，加強(qiáng)代謝;另一方面可以改善由自由基、離子過(guò)載、興奮毒素、生長(zhǎng)因子剝奪等形成的病理環(huán)境，消除其對(duì)周圍健康神經(jīng)元潛在的危險(xiǎn)。燈盞細(xì)辛注射液可通過(guò)改善腦微循環(huán)，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)，有助于改善患者神經(jīng)功能缺損程度［4］。在燈盞細(xì)辛對(duì)腦出血微創(chuàng)術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)的療效評(píng)價(jià)和腦出血恢復(fù)期治療的觀察中同時(shí)發(fā)現(xiàn)，燈盞細(xì)辛可以明顯改善腦缺血缺氧，促進(jìn)神經(jīng)功能的較快恢復(fù)，安全性好且療效顯著。

3 影響基因表達(dá)水平，抑制細(xì)胞凋亡

燈盞細(xì)辛能使缺血腦組織凋亡細(xì)胞和細(xì)胞凋亡蛋白酶Caspase-3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著減少，顯著減輕腦缺血后神經(jīng)功能缺損、減緩缺血區(qū)神經(jīng)元損害，防止缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，具有顯著腦保護(hù)作用［5］;可通過(guò)上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2蛋白及下調(diào)Bax表達(dá)，下調(diào) c-Fos和 Caspase-3蛋白，下調(diào)p53和Cyt-C蛋白表達(dá)而抑制凋亡、減輕腦組織損傷［6］。

4 清除自由基及抗氧化

燈盞花素能使腦梗死者血清脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)水平降低，血清超氧化物歧化酶 (SOD)活性加強(qiáng)，調(diào)節(jié)載脂蛋白代謝，提高機(jī)體抗氧化能力及對(duì)NO的降解，明顯擴(kuò)張微細(xì)血管，增加腦血流量，改善微循環(huán)，清除自由基，顯著促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù);能抑制腦損傷所致血腦屏障通透性增加，顯著增加腦組織SOD含量及減少氧化代謝產(chǎn)物MDA含量，其對(duì)創(chuàng)傷的腦保護(hù)作用可能與其增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)［7］。

5 減輕興奮性毒性作用

興奮性毒性是指因興奮性氨基酸受體激活引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，而谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。興奮性毒性作用與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展均有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性腦缺血時(shí)，缺血腦細(xì)胞的能量物質(zhì)供應(yīng)中斷，無(wú)氧酵解加重，造成神經(jīng)元、細(xì)胞膜功能部分受損和大量的自由基聚集，以致產(chǎn)生血液循環(huán)障礙，細(xì)胞能量代謝衰竭，使細(xì)胞膜釋放大量的谷氨酸，產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性，從而啟動(dòng)損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)。經(jīng)燈盞細(xì)辛治療后，這些異常改變得到一定改善，從而抑制大腦興奮，減輕谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性。

6 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平

神經(jīng)型尼古丁受體(nAChR)與學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)，并具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。燈盞細(xì)辛可上調(diào)nAChR亞單位蛋白質(zhì)表達(dá)，抑制細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性，對(duì)抗β-淀粉樣蛋白(Aβ)引起的細(xì)胞損傷，在細(xì)胞水平有抗Aβ的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。

7 抗炎作用

大量研究證實(shí)燈盞細(xì)辛可抑制多種炎癥介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)而起到腦保護(hù)作用。燈盞花素能抑制二磷酸腺苷(ADP)，花生四烯酸和凝血酶及鈣離子載體A23187等多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集，對(duì)血小板5-羥色胺釋放反應(yīng)及血小板花生四烯酸的代謝過(guò)程亦有抑制作用，且其作用強(qiáng)度與劑量呈正相關(guān)性;防止腦缺血再灌注期間局部腦血流量的降低，抑制再灌注蛋白激酶C的激活及鈣超載，減少自由基和興奮性氨基酸的釋放，并通過(guò)以上機(jī)制間接或直接降低炎癥介質(zhì)表達(dá)而達(dá)到腦保護(hù)作用，增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)炎性毒性物質(zhì)的耐受性;能抑制IL-8的產(chǎn)生，阻斷中性粒細(xì)胞激活、浸潤(rùn)、聚集和髓過(guò)氧化物酶活性。

8 對(duì)鈣拮抗作用

細(xì)胞Ca2+濃度的持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷，燈盞花素的作用機(jī)制可能與抑制Ca2+內(nèi)流有關(guān)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的抑制作用更明顯。Ca2+跨膜內(nèi)流測(cè)量技術(shù)與兔離體腸肌實(shí)驗(yàn)顯示，燈盞細(xì)辛總黃酮有明顯的鈣拮抗作用。采用燈盞花素治療后，可以防止腦缺血再灌流所致的細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而防治誘發(fā)的一系列病理反應(yīng)所導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激、線粒體機(jī)能障礙、興奮性毒性、炎癥及細(xì)胞凋亡等燈盞細(xì)辛多環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)作用與神經(jīng)毒性作用機(jī)制在理論上與其有重要關(guān)聯(lián)，燈盞細(xì)辛有望成為具有前景的神經(jīng)退行性疾病的治療藥物。

［1］周素娟.燈盞細(xì)辛制劑藥理研究進(jìn)展及臨床評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2006，6(1):22-25.

［2］余穎.燈盞細(xì)辛注射液臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2008，20(1):98-100.

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