甲基強(qiáng)的松龍鞘內(nèi)注射治療多發(fā)性硬化療效觀察

董艷玲，李呂力，李瑤宣，梁 浩，滕曉茗，肖繼東，張德敏

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧530021)

多發(fā)性硬化(MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘為特點(diǎn)，主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，迄今尚無(wú)肯定有效的治愈方法。糖皮質(zhì)激素是其主要治療藥物，但全身用藥血藥濃度低，部分患者對(duì)激素不敏感，且長(zhǎng)期用藥可增加不良反應(yīng)的發(fā)生率和激素的依賴(lài)性［1］。2008年1月～2009年12月，我們對(duì)22例MS患者采用鞘內(nèi)注射MPS治療，療效滿(mǎn)意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 54例MS急性期患者，均符合Mc-Donald(2005)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，其中男17例，女37例;年齡18～59(35.9±11.5)歲;Kurtzke神經(jīng)功能障礙量表(EDSS)評(píng)分 1.5 ～8.0(4.82 ±1.97)分。CNS受累20例，脊髓受累34例。均排除嚴(yán)重感染、結(jié)核及嚴(yán)重臟器功能不全等情況。將54例患者隨機(jī)分為觀察組(22例)和對(duì)照組(32例)，兩組一般情況具有可比性。

1.2 治療及觀察方法 兩組均常規(guī)腹穿、測(cè)壓。觀察組鞘內(nèi)緩慢注入甲基強(qiáng)的松龍(MPS)40 mg+生理鹽水5 ml。每3 d 1次，治療3次;從第3次注射次日起改為口服強(qiáng)的松60 mg/d，常規(guī)逐漸減量，服用3個(gè)月。對(duì)照組予MPS 1 000 mg加入生理鹽水250 ml中緩慢(2 h內(nèi))靜滴，連續(xù)5 d。后改為口服強(qiáng)的松60 mg/d，常規(guī)逐漸減量，服用3個(gè)月。治療前及治療后5、10、15、30 d 行 EDSS 評(píng)分，下降≥2.0分為顯效，下降0.5～1.5分為有效，未下降為無(wú)效，增加為惡化。有效=顯效+有效。觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用±s表示，采用t檢驗(yàn);兩組有效率比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療前后EDSS評(píng)分見(jiàn)表1;觀察組治療后5、10、15、30 d 有效率分別為 81.8%、86.4%、90.9%、95.5%，對(duì)照組分別為 56.3%、78.1%、90.6%、96.9%，兩組治療后5 d時(shí)有效率比較，P＜0.05;說(shuō)明鞘內(nèi)注入比常規(guī)方法見(jiàn)效快。兩組均未出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀、骨關(guān)節(jié)病變等，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能無(wú)異常。觀察組1例、對(duì)照組2例出現(xiàn)上腹部悶痛。觀察組治療15 d后10例患者出現(xiàn)向心性肥胖及痤瘡，對(duì)照組30例治療5 d即出現(xiàn)向心性肥胖及痤瘡。

3 討論

MS是一種由細(xì)胞介導(dǎo)的CNS伴炎性改變的自身免疫性脫髓鞘性疾病，其病理特征為CNS白質(zhì)內(nèi)多發(fā)的神經(jīng)髓鞘破壞及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，病情多呈復(fù)發(fā)緩解型，每次復(fù)發(fā)后殘留不同程度的后遺癥，隨著發(fā)作次數(shù)增多，后遺癥逐漸加重，即病情呈階梯式惡化。目前認(rèn)為，MS是具有遺傳易感性的個(gè)體在某種外源介質(zhì)誘導(dǎo)下產(chǎn)生的有T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病，可歸納為免疫系統(tǒng)應(yīng)答過(guò)度伴選擇性攻擊中樞系統(tǒng)白質(zhì)［3］，其特點(diǎn)為時(shí)間(復(fù)發(fā)緩解)及空間(CNS白質(zhì)內(nèi)多灶性損害)上的多發(fā)性。

表1 兩組治療前后EDSS評(píng)分比較(分，±s)

表1 兩組治療前后EDSS評(píng)分比較(分，±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05;與治療前比較，△P ＜0.05

治療后5 d 10 d 15 d 30 d觀察組 22 4.82 ±1.62 3.43 ±1.58＊△ 3.33 ±1.32△ 3.21 ±1.22△ 3.08 ±0.99組別 n 治療前△CNS受累 8 4.96 ±1.59 4.33 ±1.18 3.48 ±1.59△ 3.36 ±1.33△ 3.16 ±1.07△脊髓受累 14 4.76±1.58 3.25±1.05＊△ 3.05 ±0.98△ 2.96±1.48△ 2.86±1.42△對(duì)照組 32 4.85 ±1.67 4.43 ±1.42 3.44 ±1.56△ 3.32 ±1.31△ 3.11 ±1.05△CNS受累 12 4.89 ±1.64 4.46 ±1.43 3.34 ±1.37 3.19 ±1.10△ 2.99 ±1.49△脊髓受累 20 4.92 ±1.58 4.42 ±1.42 3.49 ±1.58 3.41 ±1.41△ 3.20 ±1.21△

目前對(duì)MS的治療方法多樣，但尚無(wú)特效療法，臨床對(duì)急性期患者多采用大劑量MPS沖擊療法［4］。但其長(zhǎng)期療效缺乏足夠資料隨訪證實(shí)［5］。MPS的作用機(jī)制為:①M(fèi)PS可誘導(dǎo)外周及浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的T細(xì)胞凋亡，減少T細(xì)胞增殖，從而終止中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥［6，7］;②抑制細(xì)胞脫氧核糖核酸的合成和有絲分裂，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的眾多環(huán)節(jié);③減少I(mǎi)FN-γ分泌細(xì)胞，上調(diào)IL-4、IL-10水平，恢復(fù)CD+4輔助性T細(xì)胞Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，促進(jìn)MS修復(fù)［7］;④增強(qiáng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低基質(zhì)金屬蛋白內(nèi)切酶及蛋白水解酶的活性;⑤下調(diào)黏附分子表達(dá)，使進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的淋巴細(xì)胞減少。

本研究結(jié)果顯示，兩組療程結(jié)束時(shí)有效率無(wú)顯著差異，但觀察組治療5 d時(shí)有效率及EDSS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，尤其是對(duì)脊髓受累者。證實(shí)鞘內(nèi)注射MPS起效快，能夠很快控制病情進(jìn)展，并促進(jìn)恢復(fù)。有報(bào)道，脊髓型MS對(duì)MPS沖擊療法相對(duì)不敏感，部分危重患者耐受性較差。本研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注藥對(duì)于脊髓受累為主的MS療效較好，可能原因?yàn)榍蕛?nèi)注射為局部用藥，腦脊液中血藥濃度瞬時(shí)可達(dá)到最高，藥物直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，參與腦脊液循環(huán)，避免了靜脈給藥的血液稀釋以及血腦屏障的阻礙作用，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)藥物濃度顯著提高［8］;鞘內(nèi)注藥后藥物可隨腦脊液循環(huán)到達(dá)各腦室、腦池、脊神經(jīng)根等各個(gè)部位，直接作用于腦和脊髓白質(zhì)。鞘內(nèi)注射后由于體位的關(guān)系藥物較多滯留于脊髓蛛網(wǎng)膜下腔，而大腦、腦干及小腦等白質(zhì)內(nèi)病灶不能或較少接觸腦脊液內(nèi)藥物，故對(duì)CNS受累為主者效果相對(duì)較差。值得注意的是本療法為有創(chuàng)性治療，需反復(fù)腰穿;大劑量應(yīng)用可產(chǎn)生依賴(lài)性，引起血糖升高、骨質(zhì)疏松、感染等，不適用于糖尿病患者。

綜上所述，鞘內(nèi)注射MPS治療MS療程短，起效快，近期療效顯著，操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，不良反應(yīng)相對(duì)小，尤適用于MPS沖擊效果不理想以脊髓損害為主的MS。但應(yīng)用時(shí)應(yīng)因人而異，堅(jiān)持個(gè)體化治療原則。

［1］郭怡青，胡學(xué)強(qiáng).多發(fā)性硬化臨床免疫干預(yù)治療研究現(xiàn)狀［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2001，8(4):228-230.

［2］王捷，楊宏.糖皮質(zhì)激素不同給藥方式治療急性期多發(fā)性硬化的療效觀察［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2004，21(5):443-445.

［3］Mayr WT，Rodriguez M.Multiple sclerosis update［J］.Minnmed，2002，85(6):36-39.

［4］屈新輝，張昆南，龔凌云，等.大劑量甲潑尼龍與免疫球蛋白治療多發(fā)性硬化急性期的療效觀察［J］.江西醫(yī)藥，2008，43(8):784-787.

［5］Martinz-Caceres EM，Barrau MA，Brieva L，et al.Treatment with methylprednisolone in relapses of multiple sclerosis patients:immunological evidence of immediate and short-term but not long-lasting effects［J］.Clin Exp Immunol，2002，127(1):165.

［6］Schmidt J，Gold R，Schonrock L，et al.T-cell apoptosis in situ in experimental autoimmune encephalomyelitis following methylprednisolone pulse therapy［J］.Brain，2000，123(7):1431-1441.

［7］Leussink VI，Jung S，Merschdorf U，et al.High-dose methylprednisolone therapy in multiple sclerosisinduces apoptosis in peripheral blood leukocytes［J］.Arch Neurol，2001，58(1):91.

［8］陳躍鴻，林傳成，張梅芳.鞘內(nèi)注入大劑量地塞米松治療脊髓型多發(fā)性硬化5 例［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2001，9(1):110-112.