異氟醚誘發(fā)POCD的研究現(xiàn)狀及p38MAPK通路的調(diào)控

王 強(qiáng)，王成才

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院，上海 200003)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是手術(shù)、麻醉等多因素引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格改變及記憶受損，有報(bào)道老年患者發(fā)病率高達(dá)25% ～80%。異氟醚等吸入麻醉藥是導(dǎo)致POCD的主要原因之一，機(jī)制可能與影響大鼠海馬腦片長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)傳遞有關(guān)。p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路在許多疾病發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，研究顯示其與LTP關(guān)系密切。現(xiàn)對(duì)異氟醚誘發(fā)POCD的研究現(xiàn)狀及p38MAPK通路的調(diào)控綜述如下。

1 異氟醚誘發(fā)POCD的研究現(xiàn)狀

基礎(chǔ)和臨床研究中已有許多關(guān)于異氟醚誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的報(bào)道。Culley［1］等給老齡(18個(gè)月)大鼠吸入1.2%異氟醚與70%氧化亞氮/30%氧氣的混合氣體麻醉2 h，結(jié)果顯示其對(duì)麻醉前已經(jīng)建立的空間操作能力的提高顯著低于對(duì)照組，且這種損傷一直持續(xù)8周之久;同時(shí)通過(guò)監(jiān)測(cè)血壓和血?dú)馀懦陕樽砥陂g低血壓或缺氧對(duì)腦的損傷，故推測(cè)對(duì)大鼠記憶產(chǎn)生影響的原因是吸入的麻醉藥物。Murat等研究顯示，大鼠吸入0.1MAC異氟醚、七氟醚或地氟醚4 h/d×30 d可明顯損害學(xué)習(xí)、記憶功能。Huafeng等［2］認(rèn)為異氟醚毒性可能通過(guò)破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致。但也有很多證據(jù)顯示缺血前和缺血后使用吸入麻醉藥可起神經(jīng)保護(hù)作用［3～5］，而后者是由腺苷受體、蛋白激酶 C(PKC)［6］和三磷酸腺苷(ATP)調(diào)節(jié)的鉀通道(KATP)［7］等復(fù)雜信號(hào)通路參與的。

2 p38MAPK通路與LTP

p38MAPK是1993年由Brewster等人在研究高滲環(huán)境對(duì)真菌影響時(shí)發(fā)現(xiàn)的，以后又發(fā)現(xiàn)其亦存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，是由360個(gè)氨基酸殘基組成的相對(duì)分子質(zhì)量為38 kD的蛋白，性質(zhì)與C-Jun N末端激酶(JNK)相似，同屬應(yīng)激β激活的蛋白激酶。近年來(lái)，學(xué)者一致認(rèn)為海馬的LTP傳遞是海馬對(duì)信息進(jìn)行編碼記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，評(píng)估LTP、學(xué)習(xí)與記憶功能受損程度是研究POCD的重要途徑，LTP變化在某種程度上可反映藥物對(duì)海馬學(xué)習(xí)和記憶功能的影響。研究表明，MAPKs級(jí)聯(lián)信號(hào)通路幾個(gè)亞族的活化在海馬LTP誘導(dǎo)和維持過(guò)程中發(fā)揮不同作用［7］。其中p38活化參與多種炎性因子和致病因素對(duì)LTP的損傷，可對(duì)LTP產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用。目前有證據(jù)表明，炎性因子IL-1(尤其是IL-1β)可通過(guò)激活p38MAPK抑制海馬LTP，進(jìn)而引起學(xué)習(xí)、記憶能力下降。腦室給予IL-1拮抗劑可改善由全腦缺血造成的LTP損傷。研究發(fā)現(xiàn)，海馬組織中IL-1β水平隨年齡增加而升高，其可通過(guò)刺激生成活性氧(ROS)、損傷膜功能影響LTP形成;腦室注射IL-1β后p38MAPK活性增加，興奮性遞質(zhì)谷氨酸釋放減少，LTP形成受抑。

3 p38MAPK通路的調(diào)控

調(diào)控p38MAPK通路可從激活與抑制兩個(gè)方面進(jìn)行。某些促炎因子(TNF-α、IL-1)、應(yīng)激刺激(UV、H2O2、熱休克、高滲與蛋白合成抑制劑)均可激活p38MAPK。p38MAPK家族成員的激活具有以下特點(diǎn):①不同類型p38MAPK的介質(zhì)、產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不同;②不同類型p38MAPK對(duì)相同刺激所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不同;③不同類型p38MAPK激活的底物不相同。另外，p38MAPK抑制劑的研究發(fā)展迅速，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上可分為吡啶咪唑芳基雜環(huán)類化合物和非芳基雜環(huán)類化合物兩大類，其中結(jié)構(gòu)最基本及應(yīng)用最廣泛的是SB203580，其他化合物均為在SB203580基礎(chǔ)上改變分子結(jié)構(gòu)而成，目的就是為了解決其毒性以及選擇性問(wèn)題［8，9］。目前，有關(guān)學(xué)者對(duì)p38MAPK抑制劑在多種動(dòng)物模型中進(jìn)行了很好的應(yīng)用性研究，如SB203580預(yù)處理海馬腦片可拮抗IL-1β對(duì)LTP誘發(fā)的抑制作用。

綜上所述，異氟醚所致POCD可能與LTP受抑有關(guān);以IL-1β為激動(dòng)劑激活p38MAPK通路或以SB203580為特異性抑制劑抑制p38MAPK通路有助于進(jìn)一步研究POCD發(fā)病機(jī)制及提供防治措施。

［1］Crosby C，Culley DJ，Baxter MG.Spatial memory performance 2 weeks after general anesthesia in adult rats［J］.Anesth Analg，2005，101(5):1389-1392.

［2］Yang H，Liang G，Hawkins BJ.Inhalational anesthetics induce cell damage by disruption of intracellular calcium homeostasis with different potencies［J］.Anesthesiology，2008，109(2):243-250.

［3］Tas PW，Eisemann C，Roewer N.The volatile anesthetic isoflurane suppresse spontaneous ca lcium oscillations in vitor in rat hippocarnpal neurons by activation of adenosine A1 receptors［J］.Neuorsci Lett，2003，338(3):229-232.

［4］Zheng S，Zuo Z.Isoflurane preconditioning decreases glutamate receptor overactivation-induced Purkinje neuronal injury in rat cerebelar slices［J］.Brain Res，2005，1054(2):143-151.

［5］Moe MC，Berg JJ，Larsen GA，et al.The effect of isoflurane and sevoflurane on cerebrocortical presynaptic Ca2+and protein kinase C activity［J］.J Neurosurg Anesthediol，2003，15(3):209-214.

［6］馮春生，徐海洋，麻海春，等.異氟醚對(duì)大鼠海馬腦片突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2007，27(10):896-900.

［7］袁輝，楊勝，周文霞，等.MAPK級(jí)聯(lián)信號(hào)通路與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2006，22(7):769-774.

［8］Cirillo PF，Pargellis C，Regan J.The non-diaryl heterocycle classes of p38 MAP kinase inhibitors［J］.Curt Top Med Chem，2002，2(9):1021-1035.

［9］Lee MR，Dominguez C.MAP Kinase p38 inhibitors:Clinical results and an intimate look at their interactions with p38alpha protein［J］.Curt Med Chem，2005，12(25):2979-2994.