血瘀證治藥動(dòng)學(xué)概述

王炳軍，馮彥來，蔡明志，韓 萍

血瘀證也稱瘀血證，系指離經(jīng)之血不能及時(shí)消散或排出，停留于體內(nèi)，或血行不暢，壅遏于經(jīng)脈之內(nèi)，或瘀積于臟腑組織器官而形成的瘀血內(nèi)阻的病證。其病情復(fù)雜多變，涉及內(nèi)、外、婦、兒、神經(jīng)、腫瘤等各科疾患，是一組頗具特色的癥狀群[1]。按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念對(duì)血瘀證進(jìn)行的研究表明，血瘀證的實(shí)質(zhì)與炎癥反應(yīng)、微循環(huán)障礙、結(jié)締組織代謝異常、高粘滯血癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞變化等有關(guān)[2]。20世紀(jì)90年代初，黃熙等學(xué)者提出證治藥動(dòng)學(xué)的概念，認(rèn)為藥物在中醫(yī)不同“證”患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有明顯的差異，這種差異與療效、不良反應(yīng)顯著相關(guān)，經(jīng)辨證施治后這種差異可以減輕或消失。隨著對(duì)血瘀證本質(zhì)研究的進(jìn)一步深入，以及中藥藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展，黃熙等學(xué)者，提出“血瘀證治藥動(dòng)學(xué)”的假說，該假說主要包括“血瘀辨證藥動(dòng)學(xué)”和“活血化瘀復(fù)方藥動(dòng)學(xué)”，該假說提出后許多學(xué)者進(jìn)行了血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)研究，為了進(jìn)一步推進(jìn)證治藥動(dòng)學(xué)的研究，讓更多的研究者了解現(xiàn)今研究進(jìn)展，現(xiàn)就血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的概念

血瘀證治藥動(dòng)學(xué)包括“血瘀辨證藥動(dòng)學(xué)”和“活血化瘀復(fù)方藥動(dòng)學(xué)”兩方面內(nèi)容，前者指同一藥物在血瘀證者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后，有顯著差別，這種差別明顯影響活血化瘀藥物療效和可能的毒副反應(yīng)，經(jīng)用活血化瘀藥物治療這種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異可消失和減輕?！盎钛鰪?fù)方藥動(dòng)學(xué)”主要指分析活血化瘀方劑藥動(dòng)學(xué)，復(fù)方中的君臣佐使和劑量加重或減輕將嚴(yán)重影響其動(dòng)力學(xué)參數(shù)，這種影響所引起的動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異，并與臨床療效和毒副反應(yīng)密切相關(guān)，可以證明中藥七情理論的正確與否。并且還可以將血瘀證和活血化瘀治療的“辨證藥動(dòng)學(xué)”和“復(fù)方藥動(dòng)學(xué)”結(jié)合起來研究，研究對(duì)象可以是中草藥有效單體、單味生藥、中藥方劑、西藥或中西藥合用。

2 血瘀證治藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容及意義

2.1 血瘀辨證藥動(dòng)學(xué)

2.1.1 血瘀辨證藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容 ①相同藥物在不同血瘀證間的藥動(dòng)學(xué)特征：任平等[3]通過比較阿魏酸在脾虛證、肝郁脾虛證、胃實(shí)熱證等血瘀證患者間的藥動(dòng)學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)阿魏酸在不同證患者間藥動(dòng)學(xué)存在差異，說明不同血瘀證對(duì)藥物在體內(nèi)的代謝有不同的影響；②相同藥物在同一血瘀證不同程度間的藥動(dòng)學(xué)特征：文愛東等將充血性心力衰竭血瘀證患者按血瘀程度及心功能狀況分為兩組，通過比較地高辛在兩組患者中的藥動(dòng)學(xué)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，地高辛在不同程度充血性心力衰竭血瘀證患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，并提示這種差異的原因可能與心功能不全累及的腎功能損害有關(guān)，楊志福等通過皮下注射腎上腺（0.07 ml/kg）和冰水刺激造成大鼠急性血瘀模型，比較紅花黃色素在急性血瘀大鼠和正常大鼠體內(nèi)的代謝發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素在急性血瘀大鼠體內(nèi)代謝明顯慢于正常大鼠體內(nèi)的代謝；③不同藥物在同一血瘀證中藥動(dòng)學(xué)特征：劉杰文等[2]對(duì)通脈靈及其有效單體（IH764-3）、虎桃（HT）沖劑的抗纖維化及其作用機(jī)理進(jìn)行了研究，結(jié)果表明通脈靈及IH764-3及虎桃 （HT）沖劑都有抗肺纖維化的作用，說明不同藥物在治療同一血瘀證時(shí)起效機(jī)理存在差異；④同一藥物在同一血瘀證不同患者間的藥動(dòng)學(xué)特征：按照中醫(yī)觀點(diǎn)，老年癡呆屬于血瘀證中的脾腎虛血瘀和痰盛血瘀[4]，高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定8例老年癡呆患者血漿中茴拉西坦的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)茴拉西坦在老年癡呆患者體內(nèi)比健康志愿者代謝變慢[5]。

2.1.2 血瘀證涵蓋病種 按照中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，冠心病、腦梗死、糖尿病、高血脂、類風(fēng)濕、婦科疾病等都屬于中醫(yī)血瘀證的范疇，臨床上治療血瘀證的藥物種類多，血瘀辨證藥動(dòng)學(xué)研究的內(nèi)容也比較寬泛，通過研究藥物在血瘀證患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，闡明藥物在體內(nèi)的作用機(jī)理，為中藥治療血瘀證和血瘀證型的現(xiàn)代疾病提供依據(jù)，指導(dǎo)臨床中藥治療血瘀證方法研究。

2.2 活血化瘀復(fù)方藥動(dòng)學(xué)

2.2.1 活血化瘀復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容 ①藥動(dòng)學(xué)增強(qiáng)效應(yīng)：獨(dú)活香豆素能抑制茶堿在兔體內(nèi)的代謝，延長半衰期，提示在應(yīng)用茶堿類藥物時(shí)要慎用含獨(dú)活香豆素類物質(zhì)以免引起茶堿中毒[6]；研究芍藥甘草配伍藥動(dòng)學(xué)發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草配伍與單用效應(yīng)組分的大鼠與單用甘草酸和甘草黃酮相比較，能增加指標(biāo)性成分在體內(nèi)的吸收，延長半衰期，從藥動(dòng)學(xué)角度揭示驗(yàn)證了芍藥甘草效應(yīng)組分最佳配比的合理性，為深入研究組方原理打下基礎(chǔ)[7]；通痹顆粒聯(lián)合甲氨喋呤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血清IL-6的影響，發(fā)現(xiàn)通痹顆粒和甲氨喋呤聯(lián)用與單用甲氨喋呤相比，能顯著降低血清IL-6水平改善患者臨床癥狀，是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合治療的有效方案[8]；②藥動(dòng)學(xué)拮抗效應(yīng)：黃熙等發(fā)現(xiàn)川芎伍用丹參有導(dǎo)致川芎嗪的吸收減慢的現(xiàn)象；③藥物比例不同引起的藥動(dòng)學(xué)差異：方劑中藥物劑量與復(fù)方配伍的關(guān)系劑量是藥性的基礎(chǔ)，是藥性的決定因素，也是決定藥物配伍后發(fā)生藥效、藥性變化的重要因素，許多研究已經(jīng)證明，配伍雖相同，但不同的劑量比例則顯示不同的藥效，對(duì)當(dāng)歸、黃芪按不同的比例配伍的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)歸∶黃芪為1∶5時(shí)，提高cAMP/cGMP和6-k-PGF1α/TXB2值較強(qiáng)；為2∶1時(shí)作用偏于養(yǎng)血益氣，抗缺氧作用最強(qiáng)；為1∶1時(shí)，顯著增加小鼠心肌cGMP含量，顯著增強(qiáng)紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性，各組均能顯著增加小鼠心肌cAMP含量，顯著增加血漿6-k-PGF1α/TXB2濃度，降低血漿TXB2濃度，說明不同的劑量比例各有不同的作用優(yōu)勢(shì)。

2.2.2 中藥七情是中藥配伍理論的核心 其主要內(nèi)容是“單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡和相反”等七個(gè)方面[9]。通過活血化瘀復(fù)方藥動(dòng)學(xué)，比較方劑中不同藥物引起的動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變，能驗(yàn)證中藥傳統(tǒng)配伍理論的正確性，為方劑的合理配伍提供指導(dǎo)意義，為中藥臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

3 血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的常用技術(shù)方法

體內(nèi)藥物濃度法、生物效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、微生物指標(biāo)法、PK-PD模型法、體外血清檢測(cè)法等。目前，比較常用的是體內(nèi)藥物濃度法，即通過定時(shí)檢測(cè)體內(nèi)血藥濃度，觀察藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，得到藥物在患者體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征。

4 血瘀證治藥動(dòng)學(xué)研究中存在的主要問題

目前，血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的研究已經(jīng)取得了一定的成果，但在血瘀證治研究中還存在以下問題：①對(duì)血瘀證治藥動(dòng)學(xué)基本理論研究尚不成熟：1994年，黃熙等提出血瘀證治藥動(dòng)學(xué)后，對(duì)血瘀證治藥動(dòng)學(xué)基本理論的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)，一個(gè)新的理念提出以后，需要大量的相關(guān)研究來證實(shí)理論的正確性，在相關(guān)研究進(jìn)行到一定程度后，依據(jù)研究結(jié)果對(duì)理論進(jìn)行修正，因此血瘀證治藥動(dòng)學(xué)基本理論的研究尚需進(jìn)一步探索；②血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的命名：血瘀證治藥動(dòng)學(xué)基本含義是血瘀證辨證施治和相對(duì)證下中藥治療的藥動(dòng)學(xué)，其基本模式是中醫(yī)證-中藥方，但血瘀證只是中醫(yī)病癥的一個(gè)分類，是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)點(diǎn)，而中藥是與中醫(yī)相對(duì)應(yīng)的一個(gè)整體，筆者認(rèn)為這樣以點(diǎn)對(duì)面的命名并不匹配，中醫(yī)辨證和證相對(duì)應(yīng)的中藥藥動(dòng)學(xué)之間的關(guān)系，應(yīng)該用中醫(yī)證治藥動(dòng)學(xué)，中醫(yī)辨證-藥動(dòng)學(xué)這樣的模式，即面-面模式來命名，以上只是筆者對(duì)該理論命名的一些拙見，具體命名尚需進(jìn)一步探討；③由于復(fù)方成分復(fù)雜、可測(cè)指標(biāo)不明確、研究方法不成熟：血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的研究主要還是處于對(duì)已知的主要成分和已知的化學(xué)物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的研究，辨證施治、復(fù)方用藥是中醫(yī)中藥的精華，也是血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的核心，單體成分藥動(dòng)學(xué)的研究，不能說明復(fù)方藥物的治療機(jī)制，對(duì)中醫(yī)證與中藥方的關(guān)系也不具有說服力，也不可能將中醫(yī)辨證理論和中藥配伍理論推向世界；④血瘀證治藥動(dòng)學(xué)研究成果與傳統(tǒng)中藥配伍理不一致[10]：出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因，可能與研究者研究中藥中成分分開研究有關(guān)，也可能是傳統(tǒng)理論存在謬誤，對(duì)此還需進(jìn)一步深入研究，探明機(jī)理，對(duì)中藥傳統(tǒng)理論進(jìn)行有益補(bǔ)充。

綜上所述可見，血瘀證是當(dāng)前中醫(yī)的研究熱點(diǎn)，對(duì)血瘀證物質(zhì)基礎(chǔ)的研究也比較深入，已經(jīng)證明西醫(yī)中有些病癥與中醫(yī)血瘀證之間存在一致關(guān)系，闡明治療血瘀證的藥物在體內(nèi)的代謝、分布、消除機(jī)理，有助于進(jìn)一步探索血瘀證的本質(zhì)，也有助于進(jìn)一步發(fā)揮傳統(tǒng)藥物治療疾病的作用。血瘀證治藥動(dòng)學(xué)的研究要與新技術(shù)新方法結(jié)合才能得到快速發(fā)展，用群體藥動(dòng)學(xué)方法分析冠心二號(hào)中藥物組分變化對(duì)芍藥甘藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的影響，提示可以用群體藥動(dòng)學(xué)方法分析中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)特征[11]；隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，有人嘗試將藥物基因組學(xué)與中藥藥動(dòng)學(xué)結(jié)合起來，但其具體理論尚需進(jìn)一步研究[12]；微滲析在體取樣技術(shù)與現(xiàn)代檢測(cè)方法合用，能夠時(shí)時(shí)檢測(cè)體內(nèi)活性成分和藥物在體內(nèi)的變化，正在逐步應(yīng)用于中藥藥動(dòng)學(xué)研究[13]。

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