氯氮平50年

宋立升 陳美娟 江開達

氯氮平50年

宋立升 陳美娟 江開達

上個世紀后半葉，有兩種抗精神病藥物的發(fā)現(xiàn)對精神病治療學(xué)的發(fā)展起著里程碑作用。一種藥物是20世紀50年代初在法國發(fā)現(xiàn)的“氯丙嗪”；另一種就是1958年由瑞士科學(xué)家發(fā)明的“氯氮平”。與氯丙嗪的經(jīng)歷不同，氯氮平自發(fā)明直至被批準上市，對粒細胞缺乏致死的恐慌，對抗精神病藥物治療機制存在爭議，對醫(yī)藥公司壟斷謀利的譴責等，其發(fā)展歷史比其他的抗精神病藥物都要曲折漫長。氯氮平曾不只一次的被停止使用，但是又不止一次的重新回到人們的面前，原因是氯氮平確實對難治性精神分裂癥有肯定的療效。

1 氯氮平的研發(fā)歷史

1958年，瑞士藥廠Wander AG基于抗抑郁藥丙咪嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)研發(fā)了一組新型三環(huán)類化合物，當初的描述是“具有精神抑制作用的三環(huán)類抗抑郁劑”。氯氮平作為其中之一的化合物，在1959年被正式命名，1960年8月在瑞士被成功申請專利。最初的研究頗具戲劇性，實驗室和動物實驗均發(fā)現(xiàn)，盡管氯氮平與氯丙嗪的作用很相似，但是二者在兩個方面存在不同，首先氯氮平不會引起肌肉僵住，其次，氯氮平在動物模型中提示能提高疼痛的閾值，研究人員對此充滿好奇，開始將氯氮平引入人體實驗。事實上，動物實驗發(fā)現(xiàn)的提高疼痛閾值的結(jié)果，只是因為氯氮平引起的流涎過多造成動物口腔電極短路的意外結(jié)果，假如當初研究人員知道這一真相的話，氯氮平的研究可能也就此終結(jié)了［1，2］。

與氯丙嗪的迅速推廣相比，氯氮平最初受到更多的是質(zhì)疑。在20世紀60年代早期，錐體外系反應(yīng)一度被廣泛認為是抗精神病的作用機理。錐體外系不良反應(yīng)越重，抗精神病作用就越強。Hippius在他的研究報告中這樣描述：“我們驚訝的發(fā)現(xiàn)氯氮平和其他的抗精神病藥物如此的不同，他不產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)卻有如此強的抗精神病作用。在那個時代，關(guān)于抗精神病藥物作用機制的教條就是產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)［1］?！闭驗槭苓@種觀點的影響，整個60年代氯氮平都沒有被廣泛的接受。但山度士公司（Sandoz)并未放棄，繼續(xù)積極推動氯氮平在歐洲的相關(guān)臨床試驗。到1969年末，歐洲約有2 200個精神分裂癥患者使用過氯氮平治療。最終氯氮平1972年以商品命“Leponex”在瑞士和澳大利亞上市，隨后1974年在西德、1975年在芬蘭先后上市。直到70年代早期，山度士公司開始逐步在美國進行相關(guān)的臨床試驗。

2 芬蘭事件的影響

氯氮平大量使用的增長勢頭在1975年突然終止。在1975年9月27日的《The Lancet》雜志上［3］，芬蘭的科學(xué)家們報道“氯氮平在芬蘭上市4個月后，18例患者服用氯氮平后出現(xiàn)了一種或多種的嚴重的血液系統(tǒng)疾病，其中9例死亡。16例患者中（8例男性)出現(xiàn)了粒細胞缺乏。粒細胞缺乏的原因是由于骨髓造血粒細胞功能被抑制而產(chǎn)生的”。芬蘭政府隨后宣布停用氯氮平，其他的歐洲國家也于1975年7月28日前先后宣布停用。

芬蘭的死亡病例報告讓整個精神醫(yī)學(xué)界感到震驚。在1974年，也就是在此病例報告前的一年之內(nèi)，并無氯氮平使用致粒細胞缺乏的相關(guān)文獻報告。隨著這件事的發(fā)生，人們開始重新調(diào)查先前的研究報告。事實上在當時世界范圍內(nèi)，關(guān)于抗精神病藥所引起粒細胞缺乏的發(fā)生率尚不明確。美國的學(xué)者Shopsin等［4］報道了世界范圍內(nèi)粒細胞缺乏的發(fā)生率，氯氮平組0.3%，氯丙嗪組0.1%～1%，兩者類似。其他的研究也有類似的報告。回顧1976年前的所有病例，Anderman和Griffi報告了抗精神病藥物所致的粒細胞缺乏的發(fā)生率為0.004‰～6.8‰，而氯氮平組約0.1‰～7.09‰。根據(jù)上述的數(shù)據(jù)，除了芬蘭的相關(guān)報告，全球范圍內(nèi)關(guān)于氯丙嗪和氯氮平的治療所致粒細胞缺乏的發(fā)生率并無顯著差異。

1977年由山度士公司組織研究者等對芬蘭病例進行了深入分析，發(fā)現(xiàn)粒細胞減少在所有服用氯氮平患者的早期3個月內(nèi)均存在，表現(xiàn)可能并不嚴重。所有死亡病例的死亡原因都與粒細胞減少后的繼發(fā)感染有關(guān)。研究者還調(diào)查了16例患者中的15例的六代親屬，沒有發(fā)現(xiàn)粒細胞減少與有關(guān)基因的相關(guān)性，也沒有發(fā)現(xiàn)環(huán)境、藥物的雜質(zhì)、藥物劑型等因素與粒細胞減少有關(guān)。芬蘭事件的意義在于喚起人們對氯氮平藥物治療安全性的重視。Amsler等［5］建議氯氮平患者在最初的18周內(nèi)每周檢測血象尤其是白細胞變化。Anderman與Griffith［6］重申了Amsler的建議，報告了世界范圍內(nèi)從1975年8月至1976年8月的14例粒細胞缺乏的患者病例，其中4例最終死亡。每個死亡病例都是由于粒細胞減少沒有被及時發(fā)現(xiàn)。

3 重獲推廣的艱難歷程

雖然在美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA)對于粒細胞缺乏的報告表現(xiàn)出了高度的關(guān)注，但沒有一味的恐慌和叫停相關(guān)的發(fā)展計劃。然而，1976年山度士公司在瑞士的總部中止了世界范圍的氯氮平后續(xù)研發(fā)計劃。因為當時認為氯氮平有致死的危險性，所有的臨床R&D（新藥研發(fā)和發(fā)展項目)研究都被終止。FDA并不限制醫(yī)師對一些新發(fā)的患者通過山度士公司獲得氯氮平進行治療。換句話說，氯氮平是與眾不同的，或許能給一些難治性的患者提供相應(yīng)的幫助。

1976年到1982年，患者的需求逐漸改變了氯氮平運用的現(xiàn)狀。氯氮平的支持者取得意料之外的進展。Leber［7］分析了氯氮平和猝死的相關(guān)性，認為抗精神病藥物與猝死關(guān)系和原因至今仍不明確。Leber的觀點雖然不代表FDA官方，但是他的觀點令人很容易對芬蘭的案例產(chǎn)生新的思考。1982年，山度士公司重新啟動氯氮平的研究。

氯氮平的特殊性在于風險和療效是共存的。首要的危險因素粒細胞缺乏比其他的抗精神病藥物更為嚴重，但是可以通過早期的血象監(jiān)測加以解決。它的優(yōu)勢在于沒有錐體外系不良反應(yīng)并對其他藥物治療無效的精神分裂癥患者有效?；谏鲜龅那闆r，F(xiàn)DA列出了氯氮平進行新藥上市申請需要解決的問題：①證明氯氮平能夠治療難治性的患者，②證明氯氮平比其他傳統(tǒng)的抗精神病藥物更有優(yōu)勢。氯氮平研究項目最終于1984年在美國的16個中心同時展開，這是十年以來最具意義的抗精神病藥物的臨床治療研究。由Honigfeld負責整個研究的設(shè)計，組織，執(zhí)行和監(jiān)控，其核心的研究中心在Kane所在的Hillside醫(yī)學(xué)研究中心。在每個中心都將嚴格按照入組標準選擇20個志愿者入組。該項研究為期6周的氯氮平和氯丙嗪的雙盲對照研究，需要每周評估精神癥狀、社會功能、行為狀態(tài)和錐體外系反應(yīng)，隨時監(jiān)測軀體方面的異常變化，如癲癇發(fā)作和粒細胞缺乏。研究結(jié)果表明，氯氮平組在第1周末就表現(xiàn)出顯著的療效優(yōu)勢，氯丙嗪組在2、3周后開始出現(xiàn)療效；而氯氮平組則從3周到6周末始終保持療效上升的趨勢。氯氮平不僅在陽性癥狀方面優(yōu)勢明顯，在陰性癥狀的改善方面也取得了前所未見的療效。事實上，氯氮平對整個精神分裂癥癥狀群的改善作用是其他抗精神病藥物不能企及的。氯氮平表現(xiàn)出了不僅僅是卓越的抗精神病療效，而且表現(xiàn)了廣泛的癥狀譜。Kane等［8］所進行的這項具有里程碑意義的研究結(jié)果于1988年發(fā)表。雖然FDA的審批需要至少兩項權(quán)威的研究結(jié)果支持。由于該項研究結(jié)果是如此的不容置疑，以至于FDA也認同Claghorn等［9］的研究結(jié)果。

4 氯氮平監(jiān)管系統(tǒng)的建立

毫無疑問，在精神病治療學(xué)領(lǐng)域氯氮平取得了里程碑的成功。1989年FDA正式批準氯氮平治療難治性精神分裂癥，但是幾乎同時又陷入了另一場也許是更大的麻煩之中。

FDA一直從保障公眾健康的角度，對氯氮平可能導(dǎo)致粒細胞缺乏保持了持久的關(guān)注。歐洲國家的醫(yī)療模式是以國家為主體，在政府主導(dǎo)的健康系統(tǒng)下每個獨立的醫(yī)師都有權(quán)利對氯氮平的服用者定期加以監(jiān)測。而在美國，每個州的醫(yī)療是高度分散的，不存在國家的統(tǒng)一協(xié)調(diào)監(jiān)管。這也使得每個服用氯氮平的患者如果嚴格按照相關(guān)要求監(jiān)測血象變得相當困難。但是FDA堅持必須實施監(jiān)測措施，避免芬蘭事件的悲劇重演。

為了應(yīng)對分散的美國醫(yī)療系統(tǒng)，山度士公司創(chuàng)建一項“氯氮平病人管理系統(tǒng)”（Clozaril Patient Management System，CPMS)。CPMS主要包含二個內(nèi)容：一個家庭健康服務(wù)公司（Caremark Homecare)來負責分發(fā)氯氮平；一個生物實驗室（Roche Biomedical Laboratories)負責血標本的采集和分析，Caremark會負責每周將服用氯氮平患者的血液標本送至遍及美國的Roche實驗室，白細胞計數(shù)結(jié)果后再返回給Caremark。Caremark在美國的氯氮平分配上扮演核心的角色，如果白細胞計數(shù)正常，Caremark將把下一周的氯氮平送至患者手中。如此周而復(fù)始，患者沒有其他的渠道可以獲得氯氮平。雖然CPMS的提出完全是為了氯氮平能夠獲得美國FDA的審批，但是通過這樣一個藥物分配和安全性監(jiān)測的系統(tǒng)，氯氮平的使用有效地將美國的醫(yī)療系統(tǒng)整合起來。

氯氮平于1990年2月終于在美國上市，藥品的市場保護期持續(xù)到1994年。它的定價是非常昂貴的。氯氮平離開山度士公司的倉庫時表面上是沒有定價的，自然也就無從考量銷售利潤。根據(jù)完成拜訪次數(shù)和血標本數(shù)量與Caremark結(jié)算。每個患者每周要花費172美金，每年要花費8 900美金。作為每日氯氮平標準劑量400 mg～500 mg的患者，只有4 150美金是其真正的藥費支出，其余部分都是CPMS系統(tǒng)支付。每個州的患者家庭都不得不為此付出高昂的藥費，因此超出了全民醫(yī)療保障和私人醫(yī)療保險支付的范疇［10］。

5 “非經(jīng)典”抗精神病藥物時代

氯氮平打破了以往傳統(tǒng)的藥物的作用機制，開啟了非經(jīng)典抗精神病藥物的時代，氯氮平的成功促使其他的藥廠紛紛研制新一代的非經(jīng)典抗精神病藥物。1990年代，氨磺必利、利培酮、奧氮平、奎硫平、阿立哌唑、齊拉西酮等相繼問世。非經(jīng)典藥物廣泛進入臨床使用已有十余年的歷史，2009年《The Lancet》雜志的一篇非制藥公司資助的文章很值得一讀。該文對150項雙盲對照研究做了薈萃分析，涉及21 533例患者，比較了經(jīng)典與非經(jīng)典藥物在整體療效、陽性癥狀、陰性癥狀、抑郁癥狀、復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量、錐體外系不良反應(yīng)、體重增加以及過度鎮(zhèn)靜等。分析結(jié)果表明，僅4種非經(jīng)典藥物的總體療效優(yōu)于經(jīng)典藥物，按效應(yīng)值（Hedges估計值g)由大到小排序，分別為氯氮平（-0.52)、氨磺必利（-0.31)、奧氮平（-0.28)和利培酮（-0.13)［11］。也有學(xué)者認為應(yīng)當放棄“非經(jīng)典”這一模糊的概念，因為無論從整體療效、作用譜、不良反應(yīng)等方面，“非經(jīng)典”藥物并不是一組同質(zhì)性的藥物，但從總體療效來看，除氯氮平外，其他所謂“非經(jīng)典”藥物并沒有表現(xiàn)突出的療效［12］。

6 小結(jié)

氯氮平推動了20世紀70年代～80年代精神疾病藥物研發(fā)的發(fā)展。氯氮平的發(fā)展史給后來的非經(jīng)典抗精神病藥物做出了參考和借鑒。氯氮平仍是當今唯一經(jīng)過證明療效優(yōu)于氯丙嗪的藥物。氯氮平50年的曲折，也體現(xiàn)出精神疾病藥物治療學(xué)發(fā)展的艱難?；蛟S人們還在滿足于上世紀七八十年代抗精神病藥物研究所取得的進步，近年來關(guān)于非經(jīng)典抗精神病藥物的研發(fā)收效甚微。在現(xiàn)今的精神病患者中，還存在大量癥狀控制不佳、藥物療效不顯著以及承受不良反應(yīng)的困擾，因此，近些年氯氮平再度受到臨床的重視。國外一些醫(yī)藥研發(fā)機構(gòu)均在積極開發(fā)氯氮平的新劑型，推出了一種氯氮平口腔速崩片（商品名Fazoclo)，通過口腔粘膜吸收直接進入血液循環(huán)，從而避免了對肝臟的“首過效應(yīng)”。此外，氯氮平長效控釋片、透皮貼膜劑和納米顆粒劑等新型制劑也已處在臨床試驗階段。針對氯氮平可致粒細胞減少的不良反應(yīng)問題，通過基因測試技術(shù)已經(jīng)解決了對氯氮平過度敏感者的預(yù)測問題。在今后相當長的一段時期，氯氮平仍將繼續(xù)發(fā)揮它無法替代的作用。

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2 Hippius H.A historical perspective of clozapine.J Clin Psychiatry，1999，60（suppl)：22-23.

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10 Reid，W.H.Access to care：clozapine in the public sector.Hosp Community Psychiatry，1990，41（8)：870-874.

11 Leucht S，Corves C，Arbter D，et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia：a metaanalysis.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia：a meta-analysis.Lancet，2009，373（9657)：31-41.

12 Wagner FG，Gerardo B.Advances in Schizophrenia Research. London：Springer，2009：389-401.

2010-06-04)

（本文編輯：武春艷)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心200030。通信作者：陳美娟，電子信箱cmjlulu@yahoo.com.cn