噻唑烷二酮類藥物與骨代謝

樊永平 李玉坤

近來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明PPARγ配體羅格列酮等能減少骨量、降低骨密度，且2型糖尿病(T2DM)患者應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物(TZDs)增加骨量丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨組織能表達(dá)PPARγ，治療劑量TZDs調(diào)節(jié)PPARγ活性后對(duì)骨組織帶來不良影響，相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床研究已經(jīng)證實(shí)TZDs負(fù)性調(diào)節(jié)骨代謝，本文從不同方面就其對(duì)骨代謝影響作一綜述。

1 TZDs與 PPARγ

TZDs作為PPARγ激動(dòng)劑通過激活PPARγ降低外周胰島素抵抗、增加外周葡萄糖利用、減少肝糖輸出。PPARγ是一種對(duì)脂肪形成起重要作用核轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)糖代謝和骨代謝，由來自不同啟動(dòng)子四種轉(zhuǎn)錄子構(gòu)成，PPARγ基因分為PPARγ1、PPARγ2和 PPARγ3、PPARγ3 表 達(dá) 形 式 不 清 楚，PPARγ1在骨、脂肪、肌肉等組織中廣泛表達(dá)，而PPARγ2在脂肪細(xì)胞中特異性表達(dá)。內(nèi)源性或外源性激活此受體會(huì)增加胰島素敏感性影響能量平衡。T2DM主要是由胰島素敏感性降低導(dǎo)致血糖升高，其病因很復(fù)雜，是一種多重復(fù)雜原因?qū)е碌漠愘|(zhì)性疾?。?］，可能與個(gè)體遺傳背景和生活方式有關(guān)［2］。TZDs包括曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、尼格列酮、達(dá)格列酮等，曲格列酮由于其肝毒性退出市場(chǎng)，羅格列酮是PPARγ高親和性配體和激活物，并作為胰島素增敏劑被廣泛用于治療T2DM。

2 TZDs、PPARγ和骨代謝基礎(chǔ)研究

2．1 TZDs、PPARγ與分子表達(dá) 羅格列酮激活PPARγ后抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞和大鼠肝臟細(xì)胞胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ受體(IGFIR)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白4(IGFBP-4)表達(dá)，且羅格列酮使小鼠循環(huán)中IGF-Ⅰ濃度降低25%［3］。循環(huán)中IGF-Ⅰ變化發(fā)生于治療開始后前4 d，與肝臟和外周脂肪 IGF-Ⅰ轉(zhuǎn)錄體降低有關(guān)［4］。IGF-Ⅰ、IGFIR 等組成主要生長(zhǎng)促進(jìn)信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胚胎期骨骼生長(zhǎng)和生后骨骼生長(zhǎng)。在遠(yuǎn)系雜交雄性和雌性小鼠中若IGF-Ⅰ單倍劑量不足會(huì)導(dǎo)致體重下降、股骨長(zhǎng)度變短骨密度(BMD)降低。血清IGF-Ⅰ水平與體重和骨骼形態(tài)呈正相關(guān)，指出IGF-Ⅰ決定出生后骨骼大小和骨量多少［5］。羅格列酮還會(huì)使成骨細(xì)胞特異性基因Runx2/Cbfa1、Dlx5和α-1(Ⅰ)型膠原表達(dá)減少而脂肪細(xì)胞特異性脂肪酸結(jié)合蛋白aP2表達(dá)增加［6］。激活PPARγ后通過抑制轉(zhuǎn)錄因子核結(jié)合蛋白A1(Cbfa1)表達(dá)和DNA結(jié)合活性降低骨鈣素表達(dá)。PPARγ天然配體15d-PGJ2和環(huán)格列酮還抑制BMP2 表達(dá)［7］。

2．2 TZDs、PPARγ與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞 最初認(rèn)為PPARγ調(diào)節(jié)脂代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，然而近來研究強(qiáng)調(diào)其在炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖和分化［8］，以及在成骨和成脂之間的調(diào)節(jié)作用［4］。成骨細(xì)胞在骨形成中起不可替代作用，PPARγ在成骨細(xì)胞中表達(dá)，脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間失衡與骨質(zhì)疏松有關(guān)，尤其年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松常伴隨骨髓脂肪細(xì)胞增加，而且在間充質(zhì)細(xì)胞激活 PPARγ促進(jìn)脂肪細(xì)胞形成抑制成骨細(xì)胞形成，并且PPARγ信號(hào)過度表達(dá)能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化［9］。細(xì)胞培養(yǎng)中較高濃度TZDs曲格列酮和環(huán)格列酮抑制成骨細(xì)胞分化。在老齡小鼠和糖尿病嚙齒類動(dòng)物PPARγ2活性增加，且其增強(qiáng)表達(dá)與骨髓脂肪過多相關(guān)［10］。Sorocéanu 等［11］指出羅格列酮治療小鼠堿性磷酸酶(ALP)活性較對(duì)照組明顯下降，且成骨細(xì)胞數(shù)目減少，認(rèn)為羅格列酮影響成骨細(xì)胞數(shù)目和功能，通過細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)低劑量羅格列酮并不影響骨髓前體細(xì)胞向成骨分化，而影響成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞存活率，TUNEL染色后成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡數(shù)目增加，與對(duì)照組相比增加近5倍。Lecko-Czernik等［3］通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)羅格列酮抑制骨和肝臟IGF-Ⅰ表達(dá)，從而影響成骨細(xì)胞分化。破骨細(xì)胞來自造血前體細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨吸收。TZDs可能對(duì)不同時(shí)期破骨細(xì)胞作用不同，TZDs抑制體外破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，阻止骨吸收。羅格列酮增加1，25(OH)2D3誘導(dǎo)TRAP陽性破骨細(xì)胞樣細(xì)胞及細(xì)胞核數(shù)目［12］，應(yīng)用達(dá)格列酮8周后小鼠破骨細(xì)胞表面積和數(shù)目明顯增加［13］，可見TZDs可能負(fù)性調(diào)節(jié)成熟破骨細(xì)胞數(shù)目。Wang等［14］認(rèn)為羅格列酮增加體外核因子配體激活物受體kB(RANKL)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和骨吸收，PPARγ基因缺失影響破骨細(xì)胞分化和骨吸收，導(dǎo)致骨硬化癥和髓外造血，相反通過配體激活PPARγ以受體依賴方式加速破骨細(xì)胞分化和骨吸收。環(huán)格列酮通過下調(diào)TNFα調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化［15］。

2．3 TZDs、PPARγ與骨形態(tài) 應(yīng)用微型計(jì)算機(jī)斷層掃描分析骨微結(jié)構(gòu)提示TZDs使骨容積縮小、骨小梁厚度變薄和骨小梁數(shù)目減少，骨小梁間隙增加［6］。PPARγ雜合缺陷小鼠骨小梁容積增大，骨髓脂肪明顯缺乏，年齡相關(guān)骨丟失減慢。Sorocéanu等［11］發(fā)現(xiàn)低劑量羅格列酮治療3個(gè)月小鼠松質(zhì)骨容積縮小，松質(zhì)骨較薄，松質(zhì)骨間隙增加同時(shí)骨髓間隙明顯增加，組織形態(tài)定量松質(zhì)骨容積BV/TV下降22．6%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;皮質(zhì)骨容積也明顯減少但較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道非糖尿病小鼠應(yīng)用羅格列酮會(huì)導(dǎo)致骨小梁結(jié)構(gòu)明顯損壞、BMD降低［16］。Lazarenko等［12］分別給予1 月齡(幼鼠)、6 月齡(成年鼠)、24月齡(老齡鼠)小鼠羅格列酮后微螺旋CT觀察近端脛骨骨小梁變化發(fā)現(xiàn):成年鼠由于老齡和使用羅格列酮減少骨容積、骨小梁數(shù)目和骨小梁厚度，增加骨小梁間隙，幼鼠骨微結(jié)構(gòu)無變化，然而老齡鼠松質(zhì)骨太少以至于影響微螺旋CT分析結(jié)果。6月齡雄性小鼠應(yīng)用達(dá)格列酮后松質(zhì)骨容積縮小，骨小梁數(shù)目減少，骨小梁間隙增加［13］。

2．4 TZDs、PPARγ與骨密度 PPARγ在骨量獲得和維持中作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，羅格列酮主要通過抑制成骨細(xì)胞分化降低小鼠骨密度［6］。FABP4-Wnt10b轉(zhuǎn)基因小鼠中也出現(xiàn)PPARγ表達(dá)和骨量之間類似關(guān)系［16］。體內(nèi)研究表明口服羅格列酮導(dǎo)致骨量明顯減少。當(dāng)給予6月齡非糖尿病C57BL/6小鼠應(yīng)用羅格列酮7周，發(fā)現(xiàn)全身 BMD 明顯下降［6］。Syversen等［17］給予大鼠吡格列酮4個(gè)月后全身BMD和骨礦物含量(BMC)明顯降低，并進(jìn)一步證實(shí)松質(zhì)骨容積縮小、股骨骨髓面積增加等組織形態(tài)學(xué)改變，這些表面骨內(nèi)膜骨吸收增加，與PPARγ配體羅格列酮對(duì)嚙齒類骨骼不良影響一致。Sorocéanu等［11］給予小鼠低劑量羅格列酮90 d分別測(cè)定腰椎、髂/骶骨和全身BMD均較對(duì)照組明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。羅格列酮使成年組小鼠和老齡組小鼠BMD下降，但幼齡組小鼠BMD無變化，然而各組小鼠BMC減少，且老齡組小鼠骨量減少較成年組小鼠發(fā)生早［12］。

在大量臨床研究中有關(guān)TZDs對(duì)女性和男性糖尿病患者骨代謝影響不完全一致。Schwartz等［18］報(bào)道老年女性糖尿病患者接受TZDs治療加速骨丟失，且女性患者長(zhǎng)期應(yīng)用羅格列酮骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，Li等［19］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用TZD類藥物增加中國(guó)絕經(jīng)后女性T2DM患者骨量丟失，在男性T2DM患者中結(jié)果相反，需要進(jìn)一步研究證實(shí)TZD對(duì)男性患者BMD是否有保護(hù)作用。女性長(zhǎng)期應(yīng)用TZDs導(dǎo)致全身骨量丟失，腰椎BMD下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05)，男性應(yīng)用TZDs全身骨量丟失、腰椎、全髖BMD下降但差異無統(tǒng)計(jì)意義(P ＞0．05)［18］。男性糖尿病患者服用后 BMD 降低［20］，健康絕經(jīng)后女性應(yīng)用羅格列酮使骨形成減少和BMD降低［21］。Grey等［21］在健康絕經(jīng)后女性中進(jìn)行了一項(xiàng)持續(xù)14周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)服用羅格列酮后成骨細(xì)胞特異性標(biāo)記物PINP和骨鈣素(OC)明顯下降，血清骨吸收指標(biāo)β-CTX沒有明顯變化，腰椎和全髖BMD下降，但與安慰劑組腰椎BMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。羅格列酮降低絕經(jīng)后糖尿病患者血清骨特異性堿性磷酸酶活性［22］。Solomn等［23］指出與口服磺脲類和雙胍類藥物相比，TZDs與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加更相關(guān)。

通過研究TZDs對(duì)骨骼不良影響應(yīng)引起對(duì)T2DM患者應(yīng)用TZDs治療重視，對(duì)絕經(jīng)后女性T2DM且骨折風(fēng)險(xiǎn)較高患者需更加慎重使用TZDs類藥物。應(yīng)用TZDs治療T2DM和胰島素抵抗可能通過抑制骨形成和增加骨吸收導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，從另一方面這也表明應(yīng)用選擇性PPARγ抑制劑可能會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞活性增加引起的代謝性骨病如骨質(zhì)疏松癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療提供了新策略。

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