小兒感染性休克發(fā)病機(jī)制與治療

石佑根

感染性休克,又稱敗血癥性休克/膿毒性休克,是機(jī)體對(duì)病原體的炎癥免疫反應(yīng)失控,引起循環(huán)和微循環(huán)功能紊亂,最終導(dǎo)致細(xì)胞代謝和臟器功能障礙的循環(huán)衰竭綜合征[1]。本文對(duì)小兒感染性休克發(fā)病機(jī)制與治療作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于感染性休克的發(fā)病機(jī)制,目前已達(dá)成了“失控性全身炎癥反應(yīng)”的共識(shí),炎癥反應(yīng)本來(lái)是機(jī)體對(duì)外來(lái)致病因素侵襲的保護(hù)性反應(yīng),但若過(guò)分強(qiáng)烈,機(jī)體炎癥反應(yīng)失去控制,必將引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定失衡,細(xì)胞凋亡,免疫抑制,感染性休克,即機(jī)體在遭受細(xì)菌或內(nèi)毒素的攻擊下,單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活化從而過(guò)度表達(dá),產(chǎn)生和釋放大量的炎癥介質(zhì),涌入體循環(huán),進(jìn)而產(chǎn)生持續(xù)性全身炎癥瀑布反應(yīng)(cascade effect),這種炎癥反應(yīng)可以不斷自我加強(qiáng),以致失去控制。機(jī)體在啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的同時(shí),代償性抗炎癥反應(yīng)也伴隨發(fā)生,如處于動(dòng)態(tài)平衡,則病情穩(wěn)定,如穩(wěn)態(tài)失衡將導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂,炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)即表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS)[2],反之,如抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí),免疫功能障礙,增加機(jī)體感染易感性,產(chǎn)生代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征(compensatory antiinflamnatory response syndrome,CARS),無(wú)論SIRS還是CARS,最后均可導(dǎo)致感染性休克,不早期治療則產(chǎn)生多器官功能衰竭(MSOF)而導(dǎo)致死亡。感染性休克主要是因機(jī)體炎癥反應(yīng)失控所導(dǎo)致的器官損傷,多種炎癥介質(zhì)是發(fā)病的關(guān)鍵,因此感染性休克在本質(zhì)上應(yīng)視為一種介質(zhì)病。參與炎癥反應(yīng)的介質(zhì)有多種,包括多種炎癥細(xì)胞因子(TNF,ILs,PAT,LTs,EDRF,VPF等),多種炎癥介質(zhì)(PGs,C 3a,C 5a等)以及氧自由基(LO2,O2-,H2O2,OH)和一氧化氮(NO)等,它們的釋出和相互作用可以形成相互重疊的病理生理過(guò)程,包括內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng),血液高凝及微血栓形成,異常的血液循環(huán)狀態(tài),心肌抑制和高代謝反應(yīng).從而構(gòu)成了炎癥反應(yīng)和感染性休克的病理基礎(chǔ)[3]。

在此過(guò)程即全身炎癥瀑布反應(yīng)中,細(xì)菌內(nèi)毒素或/和脂多糖(LPS)是最重要的刺激或誘發(fā)因素,是這個(gè)連鎖反應(yīng)的“扳機(jī)”。當(dāng)LPS與血循環(huán)中的 LPS結(jié)合蛋白(LBP)結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物后,就與單核,巨噬細(xì)胞表面的受體 CDl4分子結(jié)合,啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳送系統(tǒng)而促使這些細(xì)胞表達(dá),合成或釋放多種炎癥介質(zhì),通過(guò)自分泌,旁分泌和內(nèi)分泌途徑,作用于中性粒細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞和多種器官細(xì)胞,促使急性相關(guān)蛋白生成,氧自由基釋放,凝血途徑啟動(dòng),導(dǎo)致感染性休克[4]。

此外,近年來(lái)腸道屏障功能已引起臨床關(guān)注,腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素貯存體。正常情況下,生理功能完整的腸黏膜對(duì)腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素構(gòu)成屏障作用,使其不能進(jìn)入體內(nèi),在嚴(yán)重感染應(yīng)激情況下,腸道的屏障功能削弱或損害,從而使大量細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈和腸系膜淋巴系統(tǒng)侵入體循環(huán),造成腸源性內(nèi)毒素血征(endotoxem ia)和細(xì)菌移位(bacterial translocation)并在一定條件下促發(fā)細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)的連鎖反應(yīng),引起全身各器官損害。根據(jù)一系列體內(nèi)外研究,提示腸道屏障功能狀態(tài),枯否細(xì)胞功能,超高代謝反應(yīng)與遠(yuǎn)處器官損傷之間存在主要的臨床關(guān)系。腸源性內(nèi)毒素能調(diào)節(jié)枯否細(xì)胞活動(dòng),使之釋放調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能的內(nèi)源性介質(zhì),而肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),在清除來(lái)自門靜脈的細(xì)菌或內(nèi)毒素中起重要作用,它的損害使腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素到達(dá)全身循環(huán),從而增加屏障功能衰竭的全身影響[5]。

2 治療

一旦診斷感染性休克,應(yīng)迅速采取有效的治療措施,恢復(fù)臟器灌注和維持血壓正常,在最短時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)休克,并開始多臟器功能障礙的防治,治療感染性休克有效的方法如下：2.1 液體療法 分?jǐn)U充血容量和繼續(xù)補(bǔ)液和維持補(bǔ)液。

2.1.1 擴(kuò)充血容量 迅速建立靜脈通路(以中心靜脈為佳,無(wú)條件時(shí)亦可選擇周圍靜脈),進(jìn)行充分的液體復(fù)蘇是逆轉(zhuǎn)感染性休克、降低病死率的關(guān)鍵措施,可稀釋血液而改善微循環(huán)的血液流變學(xué),尤其是首批輸液與預(yù)后關(guān)系密切。常用生理鹽水,以 2∶1液為首選,也可選用林格氏液代替,但應(yīng)避免葡萄糖輸入,液體張力可根據(jù)原發(fā)病、年齡和休克程度考慮。腸道感染存在液體丟失者用等張液;重癥病毒性腦炎如無(wú)額外液體丟失,因常伴腦水腫可選用 1/3～1/2張力含鈉液體,根據(jù)血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)和血紅蛋白,血漿蛋白,將膠體液和晶體液進(jìn)行合理配合,首批 10～20ml/kg,于 10～20min內(nèi)輸入,然后根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)(脈搏,心率,血壓,毛細(xì)血管再充盈時(shí)間,尿量,中心靜脈壓等)決定是否繼續(xù)補(bǔ)液。若循環(huán)狀況無(wú)明顯改善,可再予第 2劑、第 3劑,每次 10～20ml/kg,10～ 20min內(nèi)輸入,首批液體最大量可達(dá) 50～60ml/kg,輸入晶體液 4 h后僅 20%存留于血管內(nèi),所以單用晶體液擴(kuò)容,需要較多液量。機(jī)體恢復(fù)后,滲漏出的液體可在 2～3 d內(nèi)從體內(nèi)排出,因此首批輸液既要注意補(bǔ)液不足,又要注意心肺功能情況,若條件允許應(yīng)做中心靜脈壓監(jiān)測(cè)[6],證據(jù)表明大量輸液不會(huì)增加腦水腫及ARDS的發(fā)生率。

在重度感染性休克,尤其是伴有體液額外丟失或晶體液擴(kuò)容效果不理想時(shí),可首選白蛋白 1/2～2 g/kg,也可應(yīng)用血漿,膠體液擴(kuò)容效果較好,如 25%白蛋白溶液 4ml/kg(1 g/kg),可使血容量增加 20 ml/kg,適當(dāng)應(yīng)用膠體液可以減少輸液總量,防止組織間隙過(guò)度水腫而影響氧的彌散和器官功能,一般以維持膠體滲透壓不低于 20mOsm/L,血細(xì)胞壓積 ＞25%或血紅蛋白 ＞8～10g/dl為宜。

2.1.2 繼續(xù)補(bǔ)液與維持補(bǔ)液 由于毛細(xì)血管的持續(xù)滲漏等,感染性休克的液體需要量增加可能持續(xù)數(shù)天,因此要繼續(xù)補(bǔ)液和維持補(bǔ)液,繼續(xù)補(bǔ)液可用 1/2～1/3張液體或根據(jù)電解質(zhì)測(cè)定結(jié)果調(diào)整,6～8h內(nèi)輸液速度 5～10ml? kg-1? h-1,直至休克基本糾正,此階段除監(jiān)測(cè)尿量,心率,呼吸和血壓外,應(yīng)酌情對(duì)血常規(guī),血?dú)?血生化和凝血功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。維持輸液指休克基本糾正后 24h內(nèi)輸液,用 1/4張液體,24h內(nèi)輸液速度為 2～4ml/kg,一般按正常生理需要量 70%給予,即 50～80ml/kg,可給含鉀的維持液。繼續(xù)補(bǔ)液,維持輸液階段可根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果給予堿性液,研究表明 pH降至 7.25時(shí),對(duì)心血管功能和血管活性物質(zhì)發(fā)揮作用無(wú)不利影響。因此以維持血pH＞7.20為治療目標(biāo),按 1～2mEq/kg即 5%碳酸氫鈉 2～3 ml/kg稀釋成等滲液后重復(fù)緩慢給予,如已測(cè)定血?dú)庵?可按以下公式計(jì)算：0.3×公斤體重 ×BE=碳酸氫鈉的 mEq數(shù),也可適當(dāng)補(bǔ)充膠體液,一般不輸血,因庫(kù)存血可導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞多,血紅蛋白攜氧能力下降,血小板功能受損,凝血因子下降,并可引起高血鉀和低血鈣,且大量破壞的細(xì)胞可形成微聚物引起血管內(nèi)皮損傷,加重或發(fā)生ARDS,DIC,因此感染性休克應(yīng)盡量避免輸陳舊庫(kù)血。

2.2 給氧及呼吸支持 由于休克時(shí)呼吸肌低灌注,酸中毒,電解質(zhì)紊亂使呼吸肌缺血缺氧,盡管開始階段血?dú)怙@示通氣過(guò)度,但通氣功能已處于潛在衰竭狀態(tài),一旦稍有氣道分泌物潴留或治療操作如穿刺、影像學(xué)檢查,體位改變等均可導(dǎo)致呼吸衰竭。早期休克患兒應(yīng)立即于鼻導(dǎo)管或口罩給氧,重度休克應(yīng)給予正壓呼吸支持,小嬰兒以鼻塞持續(xù)氣道正壓(CPAP)為首選,要給予足夠氣流量,年長(zhǎng)兒可選用面罩CPAP,短期內(nèi)均可選擇較高吸入氧濃度以維持氧分壓在 100mmHg左右,如患兒出現(xiàn)明顯呼吸困難,應(yīng)及時(shí)經(jīng)口氣管插管行機(jī)械通氣。

2.3 血管活性藥物 在充分?jǐn)U容基礎(chǔ)上(30～60min內(nèi) 40～60ml/kg),仍有明顯休克表現(xiàn)或血壓仍低(液體抵抗性休克),可考慮使用血管活性藥物提高血壓,改善臟器灌注,當(dāng)然若血壓降低特別明顯甚至測(cè)不出,則根據(jù)情況在補(bǔ)液同時(shí)給予血管活性藥,可選用多巴胺,5μg?kg-1?min-1靜脈滴注,根據(jù)血壓調(diào)整增加劑量至 10μg?kg-1?min-1,若仍效果不顯著,則要考慮為多巴胺抵抗性休克,可繼續(xù)增加劑量(＜20 μg? kg-1? min-1),或改用去甲腎上腺素 0.05～2μg? kg-1?min-1或腎上腺素 0.05～2μg? kg-1? min-1持續(xù)靜脈滴注,效果不顯著應(yīng)考慮兒茶酚胺抵抗性休克,應(yīng)注意對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)的個(gè)體差異很大,用藥也要遵循個(gè)體化原則。小兒感染性休克常有不同程度心功能障礙,在療效不佳時(shí),應(yīng)考慮使用正性肌力藥物,可選多巴酚丁胺 5～20μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈滴注[7],也可用腎上腺素持續(xù)靜脈滴注,若存在兒茶酚胺抵抗,可選用磷酸二脂酶抑制劑安力農(nóng),米力農(nóng)持續(xù)靜脈滴注,米力農(nóng)首選用 25～75μg/kg靜脈推注,然后 0.25～0.75 μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈滴注,對(duì)心功能障礙嚴(yán)重而又存在高外周阻力患兒,在給予正性肌力藥同時(shí),亦可選用血管擴(kuò)張劑如硝普鈉擴(kuò)張血管,減輕后負(fù)荷。在充分?jǐn)U容的基礎(chǔ)上,也可應(yīng)用 654-2改善微循環(huán)灌注,感染性休克血流動(dòng)力學(xué)情況經(jīng)常處于變化之中,應(yīng)經(jīng)常評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),適時(shí)調(diào)整心血管活性藥方案,使血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)達(dá)到理想范圍,應(yīng)注意液體抵抗性休克的血管活性藥的使用可能持續(xù)數(shù)天,一般情況下不可突然停藥。

2.4 腎上腺皮質(zhì)激素(激素) 激素治療雖然療效不肯定,但重癥休克多主張應(yīng)用,亦為兒科治療感染性休克常用藥物之一。激素能穩(wěn)定溶酶體膜與細(xì)胞膜,減少酶釋放與組織破壞,有非特異性抗炎,抗內(nèi)毒素,抗過(guò)敏作用,可減輕炎癥反應(yīng)與滲出,還可增強(qiáng)心肌收縮力,增加心博出量,增加血管壁對(duì)血管活性藥物反應(yīng),抑制誘導(dǎo)型NO合成酶活性和核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的激活,防止大量炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯,但同時(shí)有抑制正常炎癥反應(yīng),產(chǎn)生高血糖,消化道潰瘍等副作用,因此,若使用激素應(yīng)遵循早期,大量,短療程的原則,常用制劑為甲基強(qiáng)的松龍每次 20～30mg/kg,q6h,1～2d停用,亦可用地塞米松 0.5mg? kg-1?d-1或更大劑量 1～10mg?kg-1? d-1。但對(duì)于難治性休克和合并MODS患兒的激素療程應(yīng)根據(jù)原發(fā)病和個(gè)體反應(yīng)而定。

2.5 抗感染和病灶清除 因?yàn)榻^大多數(shù)感染性休克是細(xì)菌或真菌感染或混合感染所致,因此控制感染對(duì)感染性休克尤為重要,恰當(dāng)?shù)目股刂委熆稍谝欢ǔ潭壬辖档透腥拘孕菘嘶純旱牟∷缆蔥8]。感染性休克適用“降階梯治療”或“重拳出擊”的原則,使用廣譜、高效抗生素,多主張聯(lián)合用藥,尤其在病原不明確的情況下,應(yīng)兼顧革蘭陽(yáng)性及陰性菌,并考慮到耐藥菌的可能,待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告后,進(jìn)行針對(duì)性抗生素應(yīng)用,對(duì)壞死組織要及早徹底清除。有ESBL(超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶)首選用碳青酶烯類抗生素(泰能,美平),對(duì) MRSA(耐甲氧西林金葡菌),MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)選用萬(wàn)古霉素,深部真菌感染選用大?？祷蚨悦顾谺。

2.6 凝血障礙的治療 凝血障礙存在于感染性休克的整個(gè)過(guò)程,應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療,而不要到了明顯時(shí)方開始治療,早期可于小劑量肝素 5～10u/kg皮下或靜脈滴注,每 6h1次[9]。若己明確有 DIC時(shí),則按常規(guī)治療。

2.7 營(yíng)養(yǎng)支持 營(yíng)養(yǎng)支持可控制能量危機(jī)及代謝紊亂,從而減少并發(fā)癥。感染性休克是一種高代謝狀態(tài),特征為靜息狀態(tài)能量消耗增多,氧消耗,心輸出量、二氧化碳增多。氨基酸作為能量基質(zhì)而被代謝,尿氨排出增加,可導(dǎo)致嚴(yán)重的蛋白分解,故必須注意熱能補(bǔ)給和氮平衡,早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)和代謝支持,提供足夠熱卡,減少氨基酸作為能量消耗,減少肌肉蛋白質(zhì)的分解代謝,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,防止?fàn)I養(yǎng)和代澍紊亂,支持各臟器系統(tǒng)的功能。不能進(jìn)食時(shí),應(yīng)進(jìn)行胃腸外營(yíng)養(yǎng)[10],注意不可補(bǔ)充過(guò)多非蛋白熱量,否則可導(dǎo)致肝脂肪變、高滲性昏迷,而且可干擾巨噬細(xì)胞功能。

2.8 中醫(yī)中藥治療 感染性休克,中醫(yī)多用清熱解毒,通里攻下,活血化瘀等治療法則,通過(guò)清除內(nèi)毒素,保護(hù)腸道屏障,拮抗炎癥細(xì)胞因子,提高機(jī)體免疫力,增加器官功能儲(chǔ)備等途徑,起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效,進(jìn)而起到治療作用。

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