“哮喘”樣癥狀為主要表現(xiàn)的復發(fā)性多軟骨炎(附2例報告)

李 群,許啟霞,劉 超,王恩舉

復發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychond ritis,RP)是一種少見的自身免疫性疾病,又稱萎縮性多軟骨炎、系統(tǒng)性軟骨軟化癥或 von Meyenberg病。臨床特點是軟骨組織如外耳、鼻、關節(jié)、喉和氣管等間歇發(fā)生病變,最終導致局部軟骨營養(yǎng)不良、溶解和萎縮,嚴重時可累及非軟骨組織如腎臟、血管等,該病臨床表現(xiàn)多樣,首發(fā)癥狀不同,診斷有一定的困難[1]。本文對 2例以哮喘為主要表現(xiàn)的 RP患者的臨床資料進行分析,結合復習相關文獻,予以報告,旨在提高對本病的認識。

1 病例介紹

例 1 患者女性,38歲。于 2007年1月 15日上呼吸道感染后出現(xiàn)持續(xù)咳嗽,伴有憋氣及胸痛,當時痰量較少,體溫正常。于當?shù)蒯t(yī)院查胸片無異常,抗感染治療效果不佳。同年5月出現(xiàn)咽痛及聲嘶,活動耐量稍有下降,可以勝任正常生活及工作,夜間側臥入睡或高枕臥位。咳嗽較前重,以晨起為著,午后減輕。到我醫(yī)院門診就診,查體發(fā)現(xiàn)雙肺哮鳴音,肺功能檢查提示“混合性通氣功能障礙,最大通氣量嚴重減低”,動脈血氣分析正常,胸部 CT正常,診斷為“支氣管哮喘”,給予舒利迭及沙丁胺醇霧化后癥狀稍減輕。7月患者自覺深吸氣困難,再次來我院就診,查體所見出現(xiàn)雙耳紅腫疼痛,耳后淋巴結腫大,觸痛,體溫升高,每日晨起體溫正常,下午體溫最高 38.5℃,2008年 3月患者再次出現(xiàn)咳嗽,咳白色粘痰,量多,伴有胸痛,雙耳再次紅腫疼痛,胸部 CT提示氣管狹窄,支氣管鏡檢查因患者呼吸困難明顯,未成功。耳鼻喉科考慮“外耳軟骨炎”收住院,予以地塞米松 10mg/d,逐漸減量至 2mg/d,共治療 10 d,雙耳腫痛緩解,咳嗽減輕。停藥后上述癥狀復發(fā),遂于 2008年 4月轉入我院呼吸科診斷為“支氣管哮喘”,嚴格遵循指南予以正規(guī)治療,癥狀無明顯改善?；颊咦园l(fā)病以來左耳聽力下降,雙側膝關節(jié)活動后疼痛。無口干眼干、無眩暈,無明顯脫發(fā)及口腔潰瘍。精神胃納良好,夜間高枕臥位入睡,大小便無異常,體重下降約 10 kg。為進一步治療于同年 5月轉入北京協(xié)和醫(yī)院,門診以“咳嗽、聲嘶、哮喘、雙耳腫痛待查”收入院,輔助檢查：心彩超提示心臟結構及功能未見異常;肺功能提示混合性通氣功能障礙,彌散功能正常。纖支鏡檢查因患者不能配合,未能成功完成。胸部CT檢查行三維重建提示“自環(huán)狀骨以下,全程氣管及兩側主支氣管明顯狹窄,管壁增粗伴鈣化,雙肺氣腫”。臨床考慮“多發(fā)性軟骨炎可能”,行左側外耳軟骨活檢,病理提示皮膚、皮下組織及軟骨周見中性粒細胞浸潤,部分軟骨炎癥,病變符合復發(fā)性多軟骨炎,隨即診斷為復發(fā)性多軟骨炎。予以環(huán)磷酰胺 100 mg/d及強的松 50mg/d漸減量 20mg/d,維持治療至今。目前治療效果：患者病情穩(wěn)定無復發(fā)。

例2 患者女性,31歲。于2002年無明顯誘因下出現(xiàn)氣喘,無咳嗽、咳痰,無發(fā)熱、胸痛,持續(xù)約 30min后自行緩解,未予重視。后上述癥狀反復發(fā)作,于夜間為著,坐起后 15～30 min可緩解。每于受涼,感冒,冷空氣刺激后氣喘明顯,患者自身偶能聞及“雞鳴音”,未予正規(guī)治療。2007年6月,患者再次出現(xiàn)氣喘,伴有陣發(fā)性咳嗽,有少量白痰,無發(fā)熱、胸痛。在當?shù)蒯t(yī)院攝片示：左下肺紋理增粗,給予抗炎治療 3 d,無明顯緩解,來我院,門診以“支氣管哮喘急性發(fā)作”收入院。患者既往有“過敏性鼻炎”病史 8年,時有鼻塞流涕,發(fā)病無明顯誘因及規(guī)律性,可自行緩解或使用抗生素并口服強的松緩解。6個月前,患者外鼻疼痛,鼻塞流涕癥狀加重伴發(fā)熱,使用抗生素、激素后緩解并出現(xiàn)外鼻塌陷。入院后查體：生命體征穩(wěn)定,外鼻塌陷,質軟,雙肺可聞及哮鳴音,余無陽性體征。輔助檢查：ESR：40mm/h,肺功能試驗提示阻塞性通氣障礙,血氣分析PaO2=75mmHg,PaCO2=37mmHg,SaO2=93mmHg,pH=7.44,SB=25mmol/L,AB=22mmol/L,BE=-1.9 mmol/L,HCO-3=24mmol/L,診斷：支氣管哮喘;過敏性鼻炎。予以抗生素、甲強龍靜脈使用,丙卡特羅平喘,后改用強的松 20 mg,口服,1次/d,氣喘有所緩解。同年 7月患者至北京朝陽醫(yī)院呼吸科就診,行支氣管鏡檢查鏡下見氣管支氣管腔狹窄,黏膜炎性改變、氣管軟骨環(huán)消失等征象?？紤]可能為“軟骨炎”,行外鼻軟骨活檢,病理診斷：鼻腔黏膜慢性炎,鼻中隔軟骨玻璃變,病變符合復發(fā)性多軟骨炎。臨床確診為復發(fā)性多軟骨炎。立即予以潑尼松 30mg,口服,1次/d,三月后,漸減至 10mg,口服,1次/d,維持治療,隨訪半年,無復發(fā),后失訪。

2 討論

RP是一種反復發(fā)作、慢性進行性、累及多系統(tǒng)的非感染性炎癥,病程長短不一,主要累及全身多處軟骨,是一種罕見的炎性疾病,病程多呈進展性,本病于 1923年由 JakschWartenhorst首次描述并命名為“多軟骨病”,1960年 Person正式將此類疾病命名為 RP,1976年 McAdam等報道了 23例患者結合復習以往的文獻,提出此病的診斷標準：(1)雙耳復發(fā)性軟骨炎;(2)非侵蝕性多關節(jié)炎;(3)鼻軟骨炎;(4)眼炎癥;(5)喉和/或氣管軟骨炎;(6)耳蝸和/或前庭受損。滿足上述標準的 3條或 3條以上者診斷 RP。軟骨炎病理改變包括：初期的非特異性急性炎癥性改變,軟骨膜和軟骨內可見急性和慢性炎性細胞浸潤;中期的溶解破壞改變,軟骨基質壞死、溶解、液化及軟骨膜炎;晚期表現(xiàn)為萎縮性改變,殘余的壞死軟骨漸消失、肉芽機化、結締組織皺縮,以致組織器官萎陷變形。1979年Damiani和Levine在不增加假陽性率的基礎上改良了 McAdam標準以期能早期發(fā)現(xiàn) RP,改良的診斷標準為：(1)上述臨床標準的 3條;(2)1條臨床表現(xiàn),并經病理證實;(3)臨床標準 2條,激素或氨苯砜治療有效者。RP患者呼吸道受累定義為：(1)符合 McAdom標準;(2)在本病發(fā)病或病程中出現(xiàn)呼吸道癥狀;(3)無吸煙史;(4)除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、淀粉樣變、Wegener肉芽腫、支氣管內膜結核等疾病。

RP臨床表現(xiàn)復雜多樣,病程早期表現(xiàn)與急性炎癥相似,表現(xiàn)為受累部位的紅、腫、痛,晚期則遺留不同程度的畸形和功能障礙。常見受損部位有耳、鼻、喉、氣道、關節(jié)軟骨和眼球,各部位可同時或先后發(fā)生,受累比例各家報道不一,典型的耳、鼻軟骨受累的RP患者容易被識別,但其他部位受累時仍常被誤診[2]。本文第 1例患者臨床表現(xiàn)以哮喘為主,具有雙耳復發(fā)性軟骨炎、非侵蝕性多關節(jié)炎、氣管軟骨炎、聽力受損 4條臨床診斷標準,后經耳軟骨病理確診為復發(fā)性多軟骨炎;本文第 2例患者臨床表現(xiàn)同樣以哮喘為主,經常出現(xiàn)流涕鼻塞癥狀,外鼻軟骨塌陷,變軟,曾先后在多家醫(yī)院診斷為“支氣管哮喘、過敏性鼻炎”,后行纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管支氣管彌漫性狹窄,氣管軟骨環(huán)消失,才考慮可能不是“支氣管哮喘”,后經鼻軟骨活檢經病理證實為復發(fā)性多軟骨炎。本文所報道的 2例 RP患者均以“哮喘”樣癥狀為主要臨床表現(xiàn),誤診時限長,多次誤診誤治,延誤病情。因此對非幼年發(fā)病的哮喘患者、尤其是正規(guī)治療無效者,要注意排除復發(fā)性多軟骨炎。

RP確切的病因及發(fā)病機制尚未明確,目前得到廣泛認可的觀點將其視為一種自身免疫性疾病,多數(shù)人認為與自身免疫反應及局部蛋白酶作用有關?，F(xiàn)己證明 RP患者有抗軟骨抗體及抗II型膠原抗體存在[3],且滴度與疾病活動性相關f270患者的抗II型膠原抗體不同于類風濕關節(jié)炎抗體,它以天然II型膠原抗體滴度為高,而類風濕關節(jié)炎則以變性的膠原抗體為主。有報道一種稱為 Matrilin-1的抗原可能參與了RP的發(fā)病機制,Matrilin-1為一種軟骨基質蛋白,為成人氣管、耳、鼻軟骨所特有,RP患者針對Matrilin-1抗原產生抗體導致自身免疫病理反應。當結締組織的軟骨基質發(fā)生破壞時,產生大量蛋白酶及氧化代謝產物,同時多形核中性粒細胞浸潤可導致軟骨破壞。由于病變部位可檢測到對軟骨蛋白糖原的細胞免疫反應,可見免疫球蛋白、補體及免疫復合物沉積,血清中存在 II、Ⅺ、Ⅸ型膠原抗體,且 RP發(fā)病與 HLA-DR 4呈相關關系,所以推測在遺傳因素作用下,機體對 II型膠原的免疫反應導致了軟骨及結締組織的炎癥。至于 RP是先發(fā)生免疫性損傷,以后導致酶體破壞,還是先有酶體損傷,使特定抗原暴露才啟動免疫反應,尚不清楚[1,4]。

RP的治療[5]目前仍然以藥物治療為主,以皮質類固醇激素應用最多,它可以緩解軟骨炎癥,減少急性發(fā)作的次數(shù)及嚴重程度,大多數(shù)患者需長期使用。在對皮質類固醇激素治療無效或無法耐受者,特別有眼部、肺、心血管系統(tǒng)受累或有系統(tǒng)性血管炎時常需加用免疫抑制劑。氨苯砜為RP的有效措施之一,其作用機制為：抑制補體的激活和淋巴細胞轉化,也能抑制溶菌酶參與的軟骨退行性變。氨苯砜無效時,免疫抑制劑環(huán)磷酰胺聯(lián)用激素,可有效控制或緩解癥狀,減少激素的用量和保持病情穩(wěn)定大有益。本文 2例均予糖皮質激素治療,前例同時輔以環(huán)磷酰胺治療,有效控制癥狀。當患者病情嚴重導致氣管軟骨塌陷,病情危重引起窒息的患者需緊急氣管切開[6],病情穩(wěn)定后行手術擴張術[7]或安置氣管內支架,如自體骨、硅橡膠、金屬合金支架,但易發(fā)生一系列并發(fā)癥：支架易位導致窒息、支架腐蝕穿透支氣管壁至無名動脈致大出血猝死、氣道黏膜受到刺激導致肉芽組織形成、支架上臂穿透聲帶導致吸入性肺炎、支架使纖毛清除分泌物能力下降導致繼發(fā)肺部感染,故在己報道的用氣道內支架治療即合并嚴重氣道狹窄病例中,長期存活比例很小。呼吸道氣管軟骨塌陷的RP患者死亡高[8],因此早期的診斷并給予較早的干預治療至關重要。通過分析上述 2例以“哮喘”樣癥狀為主要臨床表現(xiàn)的復發(fā)性多軟骨炎患者診治的經過,希望日后臨床醫(yī)生遇到此類患者時要提高警惕,認識到經過正規(guī)治療的“哮喘”,如果臨床癥狀緩解不明顯,患者同時有外鼻、外耳軟化或關節(jié)炎等,要考慮可能為 RP,應及早行用超聲內鏡檢查氣管、支氣管軟骨情況,進行肺功能流速容量曲線的檢查,有條件的行支氣管鏡和CT氣道三維重建檢查,結合軟骨組織活檢病理,避免漏診和誤診 RP,及時給予干預治療。

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