蘇拉明在眼科應用的研究進展

張小建 王林洪

(華北煤炭醫(yī)學院附屬醫(yī)院眼科 河北 唐山 063000)

蘇拉明(分子式C51H34N6O23S6Na6，分子量1429.21)是一種多磺酸萘醌鹽類，合成聚陰離子化合物，用于治療非洲錐蟲病和盤絲尾蟲病。1986年初，試用于治療艾滋病，1987年后，人們開始研究這種化合物治療惡性腫瘤的可能性，發(fā)現(xiàn)其具有強大的藥理作用，其機制阻斷生長因子和相應受體結合，并對蛋白酶類有一定的抑制作用。近年來對蘇拉明抑制體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞及增加抗青光眼術后療效的研究已有報道，本文對蘇拉明在眼科的應用進展做一綜述。

1 蘇拉明在眼科應用的基礎

蘇拉明藥物為白色粉末，易溶于水，其水溶液相對穩(wěn)定。但藥物口服吸收差，皮下或肌肉注射可引起嚴重的局部反應，一般靜脈給藥，在體內與血漿蛋白結合率高達99%以上，很少發(fā)生自身代謝，以完整的分子形式排出體外。蘇拉明的藥代動力學特征以其為大分子物質的整體結構而發(fā)揮作用，其血漿半衰期45～55d[1]，在血循環(huán)中可存留6個月，它不被組織吸收，不能透過血－腦屏障，也不能穿透血－房水屏障[2]。有實驗結果表明蘇拉明在玻璃體內的半衰期長達113.88h[3]?，F(xiàn)蘇拉明為研究的較為深入的抗血管形成的化合物之一，它是一種生長因子抑制劑的原型，能抑制體內數(shù)種生長因子的有絲分裂活性[4]。一般研究認為，蘇拉明抗腫瘤作用與藥物濃度及作用時間呈依賴關系，其過程是緩慢的，且在停藥后細胞可以獲得繼續(xù)增殖，從而表明蘇拉明是一種細胞增殖抑制藥物而非細胞毒性物。

2 蘇拉明對于青光眼術后瘢痕形成的抑制作用

青光眼濾過手術的成功依賴于手術切口部位各種眼組織處于不同的愈合狀態(tài)，即結膜組織完全愈合，結膜下、鞏膜及鞏膜表層組織不全愈合與虹膜周切口不愈合。成纖維細胞是鞏膜瓣周圍增生組織主要類型，使用蘇拉明能抑制復雜青光眼病例小梁切除術后的纖維化，與絲裂霉素相比，蘇拉明能降低嚴重低眼壓、脈絡膜脫離和視力嚴重損失的發(fā)病率，而抑制纖維化的成功率幾乎是一樣的。手術區(qū)域局部出現(xiàn)大量生長因子和炎癥性細胞因子，這些因子促進炎癥細胞的局部趨化，刺激成纖維細胞移行、增殖，刺激新生血管形成及細胞外基質的合成與收縮[5]。通過觀察蘇拉明對體外培養(yǎng)的Tenon囊成纖維細胞增殖的影響，證實蘇拉明抑制青光眼患者Tenon囊成纖維細胞增殖，而且具有時間－劑量－效應關系。對于細胞周期的分析表明，蘇拉明能將Tenon囊成纖維細胞阻抑于G0/M期[6]，為蘇拉明治療青光眼術后瘢痕形成提供了有力的依據(jù)。還有蘇拉明用于兔青光眼濾過術中及術后，證實有抗增殖作用[7]。但蘇拉明抑制成纖維細胞的最低濃度及劑量－效應關系有待于進一步研究。術中與鞏膜瓣下放置浸有蘇拉明200～300mg/mL的棉片5min，與抗青光眼濾過道粘連常用藥物絲裂霉素Co2 mg/mL 5min有同樣的作用效果，而且蘇拉明未見明顯并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)對眼部有任何毒副作用，有望成為新的抗青光眼手術濾過道瘢痕的藥物[8]。

3 蘇拉明預防白內障術后后囊膜混濁的作用

后囊膜混濁(posterior capsule opacification，PCO)是白內障囊外摘出術后發(fā)病率很高并影響患者術后視力恢復?，F(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，一些生長因子可明顯促進體外培養(yǎng)的晶狀體上皮細胞(1ens epithelial cells，LECs)的增殖，此外LECs可終身表達于某些生長因子受體[9]，也說明了生長因子在LECs增殖和PCO的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。蘇拉明作為一種生長因子拮抗劑，能夠抑制多種生長因子與其受體的結合，抑制生長因子受體的表達，抑制多種酶的活性，防治白內障術后后囊膜混濁。將蘇拉明作用于體外培養(yǎng)的牛晶狀體上皮細胞(bovin lens epithelial cells，BLECs)，發(fā)現(xiàn)隨著蘇拉明作用時間的延長和劑量的增加，其抑制BLECs增殖的作用逐漸增強。蘇拉明與BLECs作用4 d起，30mg/mL蘇拉明就能顯著抑制 BLECs增殖，而300mg/mL蘇拉明作用4h即能明顯抑制BLECs增殖，從抑制曲線可以看出300mg/mL和500mg/mL蘇拉明與BLECs作用4d和6d時其抑制率基本相同，說明300mg/mL蘇拉明即可對BLECs達到最大抑制。對蘇拉明作用于BLECs的細胞周期分析表明，蘇拉明能將BLECs阻抑于G0/M期。Ricck等[10]通過觀察證實蘇拉明有明顯的劑量依賴性抑制晶狀體上皮細胞增殖和移行的作用，在培養(yǎng)1～2h即可出現(xiàn)，而反應細胞毒效應的細胞溶解現(xiàn)象沒有出現(xiàn)，甚至高濃度時也沒有出現(xiàn)。結合其不參與體內代謝、不被組織吸收、半衰期長及不易透過血腦屏障等代謝特點，有望成為防治PC0的一種良藥。

4 蘇拉明在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreo rentinopathy，PVR)中的應用

Leschey.KH等[11]研究表明蘇拉明可以抑制不同生長因子誘導的視網(wǎng)膜色素上皮細胞增殖。蘇拉明使其在抗PVR藥物中具有明顯的時效優(yōu)勢。De Souza[12]對家兔眼增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變抑制的實驗研究時，將實驗組兔靜脈注射蘇拉明100mg/kg，1次/d，共15d，開始給藥的第3d，玻璃體腔內注射成纖維細胞，對照組按同樣方法給鹽水溶液并注射成纖維細胞，結果實驗組較對照組PVR程度顯著減輕，而且所用蘇拉明劑量(100mg/kg)未見視網(wǎng)膜毒性反應和其他副作用。盡管家兔眼模型不能完全等同于人PVR，但細胞的反應與人相似，預示著蘇拉明可能成為治療人PVR的有效藥物。

5 蘇拉明對角膜新血管的抑制作用

劉祖同等[13]認為角膜新生血管(CNV)的形成是損傷后新生血管形成因子與新生血管抑制因子(VEGF)平衡失調的結果。VEGF是目前確定的一種最直接的眼球內新生血管形成因子。蘇拉明抑制VEGF表達，主要是抑制其與血管內皮生長因子受體KDR結合，機制可能是蘇拉明封閉了KDR胞外類免疫球蛋自插入?yún)^(qū)，抑制了VEGF誘發(fā)的KDR酪氨酸激酶磷酸化，從而阻抑了通過KDR的信號傳導途徑[14]。馬艷梅等[15]研究蘇拉明對堿燒傷角膜新生管(CNV)及血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因－I(IGF－I)的影響的實驗中表明論VEGF、IGFI參與CNV形成，蘇拉明通過降低角膜上皮中二者的表達，抑制角膜堿燒傷新生血管形成。通過實驗建立兔角膜堿燒傷后的新生血管模型，加以蘇拉明干預，證實了蘇拉明具有抑制VEGF與IGF－I的作用，從而對CNV起抑制作用。

蘇拉明在治療青光眼術后瘢痕形成及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變等治療中已取得一定的進展，應進一步總結和研究其適應證、藥劑劑型、給藥劑量、給藥次數(shù)、遠期療效以及副作用，防止臨床濫用現(xiàn)象的發(fā)生，以免造成不可挽救的視力損害。對于蘇拉明應用于眼前節(jié)疾病的報道甚少，今后應進一步研究其在眼前節(jié)疾病中的治療作用。

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