睡眠呼吸暫停綜合征與腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉瑞芳

(河北省遵化市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北遵化 064200)

睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是最常見的睡眠呼吸障礙疾病之一,早期的資料顯示,在發(fā)達(dá)國(guó)家成年男性中約有 2%～4%的人患病,新近有資料表明,大約 20%的成年人有輕度 SAS,7 5%的成年人有中度SAS。SAS是危害較大的一種睡眠呼吸障礙,可造成全身多系統(tǒng)功能的損害,引發(fā)心腦血管疾病、糖尿病和胰島素抵抗、性功能障礙、認(rèn)知功能改變和精神障礙等。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道超過半數(shù)的腦血管病患者有SAS[1]。SAS可能是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2],本文就SAS和腦血管疾病之間的關(guān)系做一綜述。

1 SAS與缺血性腦卒中

國(guó)外報(bào)道SAS患者腦卒中的危險(xiǎn)度為3.75(95%CI,1.52～7.59),發(fā)生率是非 SAS患者的 10.3倍(95%CI3.5～30.1)[3]。SAS在短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和卒中患者中也普遍存在,Noradina等[4]對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了對(duì)照研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),卒中患者中 77%的男性和 64%的女性存在SAS,而正常對(duì)照組男性僅 23%,女性僅 14%患 SAS。有報(bào)告顯示[5]急性腦卒中和 TIA患者中發(fā)生SAS的比例高達(dá) 69%～95%,SAS與缺血性腦卒中有很高的相關(guān)性,SAS可并發(fā)缺血性腦血管疾病,腦卒中又可誘發(fā) SAS,兩者形成惡性循環(huán),其原因可能與兩者有許多共同的發(fā)病因素,如高齡、高血壓、肥胖、冠心病、高黏血癥、兒茶酚胺分泌增高及煙酒嗜好等。但也有報(bào)道并沒有發(fā)現(xiàn)TIA與SAS之間有什么密切聯(lián)系[6]。

2 SAS與出血性腦卒中

有報(bào)道[7]28例長(zhǎng)期SAS患者中有 4例并發(fā)腦出血,另有人報(bào)道 11例因長(zhǎng)期SAS后并發(fā)高血壓,以后發(fā)生了腦出血的病例。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 交感神經(jīng)活性增強(qiáng) 正常人夜間睡眠時(shí)血壓(主要為收縮壓和平均動(dòng)脈壓)均值較清醒時(shí)緩慢下降 5%～15%,心輸出量降低約 10%,白天恢復(fù)到正常水平,即所謂的杓型血壓。而在 SAS患者中,無(wú)論有無(wú)高血壓史,睡眠中血壓失去正常晝夜節(jié)律變化,夜間睡眠血壓曲線呈非杓型[8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),SAS時(shí)血壓波動(dòng)劇烈,尤其是收縮壓的升高幅度明顯大于舒張壓[9]。這可能是因?yàn)?SAS患者反復(fù)發(fā)生睡眠呼吸暫停(SA),出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥,同時(shí)胸腔負(fù)壓增大,壓力與化學(xué)感受器受到刺激,導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)[10],引起兒茶酚胺、腎素、血管緊張素和內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)分泌增多,導(dǎo)致心肌收縮力增強(qiáng),心輸出量增加,血管平滑肌發(fā)生重構(gòu)和增生,管腔狹窄,血管阻力增加,血壓升高。此外,夜間睡眠片段化也加重交感神經(jīng)興奮。

3.2 腦血管調(diào)節(jié)能力減退、腦灌注壓降低 一項(xiàng)用 133Xe吸入標(biāo)記單光子發(fā)射體層攝影檢查表明,與正常人相比較,SAS患者覺醒狀態(tài)和非快速眼動(dòng)睡眠期存在顯著的區(qū)域性腦血流量降低,尤其在腦干和小腦。同期監(jiān)測(cè)的顱內(nèi)壓、顱內(nèi)動(dòng)脈壓和中心靜脈壓,在覺醒和SA時(shí)均有明顯增高,而腦灌注壓降低,且顱內(nèi)壓增高程度與 SA持續(xù)時(shí)間呈直線正相關(guān)。Balfors和 Franklin用經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn),SAS患者睡眠中 SA初,腦血流速度增快 15%,隨即減慢 23%。這種腦血流的下降與SA持續(xù)時(shí)間和低氧程度有關(guān)。反復(fù)SA和高碳酸血癥及其繼發(fā)的氧自由基增加和NO代謝障礙等使腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)受損,繼發(fā)顱內(nèi)壓增高,誘發(fā)缺血性腦卒中發(fā)生。SAS患者長(zhǎng)期處于低氧血癥和高碳酸血癥狀態(tài),腦血管化學(xué)感受器敏感性降低,腦血管擴(kuò)張的儲(chǔ)備能力減退,從而使腦缺血的易感性增加。

3.3 血流動(dòng)力學(xué)改變 SAS患者因長(zhǎng)期慢性缺氧可使紅細(xì)胞生成素分泌增加,引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多,血液黏滯度增加,血流減慢[11],血管內(nèi)皮在缺血缺氧情況下受損,血小板被激活,激活的血小板α顆粒與致密顆粒釋放的活性物質(zhì)使血小板進(jìn)一步聚集,隨后發(fā)生纖維蛋白沉積,形成微血栓。血栓被增生的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋并進(jìn)入動(dòng)脈管壁,血栓中的血小板和白細(xì)胞崩解而釋放出脂質(zhì),逐漸形成粥樣斑塊。同時(shí),血小板的高黏附狀態(tài)造成微循環(huán)瘀滯,形成微血管病變。且 SAS患者多合并肥胖、血脂異常和糖尿病,這些也是加重血液高黏狀態(tài)的因素。血漿纖維蛋白原含量是血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Wessendorf等觀察了 113例曾經(jīng)發(fā)生缺血性腦卒中并處于恢復(fù)期的患者,發(fā)現(xiàn)SAS嚴(yán)重程度和腦卒中患者的血漿纖維蛋白原含量存在相關(guān)性,多元線性回歸分析表明最小平均動(dòng)脈SaO2和性別可作為血漿纖維蛋白原含量的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。SAS患者血清炎性標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白和淀粉樣蛋白A增加,提示 C反應(yīng)蛋白和淀粉樣蛋白A在SAS和腦卒中的關(guān)系中占重要地位[12]。Nobili等認(rèn)為,晨間血細(xì)胞比容、血漿纖維蛋白原和全血黏度均較對(duì)照組明顯增高,是腦卒中發(fā)病的主要原因之一。

3.4 SAS并發(fā)高血壓 大約有 50%的 SAS患者患有高血壓病,SAS是獨(dú)立于年齡、肥胖、吸煙等因素的高血壓發(fā)病原因。SAS引起高血壓,而高血壓又是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素。由于SAS患者睡眠中頻繁呼吸暫停造成反復(fù)缺氧,刺激內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放如血管緊張素、內(nèi)皮素,它們對(duì)血管壁的不斷刺激,短期內(nèi)引起血管頻繁的收縮和舒張反應(yīng),長(zhǎng)期作用則導(dǎo)致慢性血管平滑肌的增生肥厚,引起持續(xù)高血壓。正常人血壓呈明顯的晝夜波動(dòng),波動(dòng)曲線類似長(zhǎng)柄勺,血壓在夜間 2:00～3:00處于最低谷,凌晨血壓急劇上升,白晝基本上處于相對(duì)較高水平,多數(shù)人有雙峰,下午 6:00以后血壓呈緩慢下降趨勢(shì)。高血壓患者的血壓晝夜波動(dòng)曲線也與此相似,但SAS患者的血壓晝夜波動(dòng)曲線為非勺型,且高血壓不易被降壓藥物所改善,SAS患者經(jīng)鼻氣道持續(xù)正壓通氣治療后血壓可恢復(fù)正常。一些研究認(rèn)為,血壓晝夜節(jié)律消失的高血壓患者可能更易發(fā)生腦卒中。最近的研究發(fā)現(xiàn),血壓晝夜節(jié)律消失的患者血漿內(nèi)皮素水平明顯升高,可能存在靶器官損害-內(nèi)皮釋放增多 -血壓晝夜節(jié)律消失相互作用的惡性循環(huán),恢復(fù)血壓的晝夜節(jié)律對(duì)靶器官損害的逆轉(zhuǎn)和預(yù)后具有重要意義。據(jù)觀察,SAS患者多在 4年后出現(xiàn)高血壓,這是腦卒中和冠心病的重要原因。

SAS可引起多系統(tǒng)損害,可導(dǎo)致高血壓,夜間低氧血癥和高碳酸血癥,隨著病程延長(zhǎng)而成為持續(xù)性改變;可引起腎素、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素分泌增加,交感神經(jīng)活性增強(qiáng);可使血小板活性增高,使頸動(dòng)脈粥樣硬化斑增多,從而使腦供血不足[13]。SAS通過增加內(nèi)皮細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板的激活影響炎癥和免疫反應(yīng)。這些有活性的細(xì)胞表達(dá)粘附分子和炎癥前細(xì)胞因子,可能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和功能障礙,從而導(dǎo)致腦血管病的發(fā)生[14]。SAS患者因腦動(dòng)脈硬化、血漿纖維蛋白原和紅細(xì)胞比例增高,且有低氧血癥,而低氧時(shí)血小板聚集性增強(qiáng),加之腦血流緩慢,易在夜間發(fā)生缺血性卒中。同時(shí)可因夜間睡眠淺,覺醒次數(shù)增多,導(dǎo)致血壓和顱內(nèi)壓增高,且低氧血癥和高碳酸血癥可導(dǎo)致腦水腫,繼而發(fā)生腦血管病[15]。血脂、血黏度和血漿纖維蛋白原的增高被認(rèn)為是腦血管病的危險(xiǎn)因子。血黏度的改變與腦血管病有明確的相關(guān)性,它涉及了血液中細(xì)胞和血漿成分的流動(dòng)性,血流的阻力就是血黏度和血管壁阻力的綜合因素。高血黏度可減慢血流,導(dǎo)致停滯和阻塞。纖維蛋白原是一個(gè)急性期的蛋白,它影響血液凝固、血液流變學(xué)和血小板聚集,可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

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