基因工程藥物開發(fā)熱點
——成纖維細胞生長因子家族

李校堃, 肖倩, 韓靜, 肖健

·述評·

基因工程藥物開發(fā)熱點
——成纖維細胞生長因子家族

李校堃, 肖倩, 韓靜, 肖健

成纖維細胞生長因子（f1ibroblast growth factor，F(xiàn)GF）是一類具有廣泛生物學活性的肽類物質，是多能信號分子，具有參與細胞增殖、分化和游走等功能。FGF 具有很強的促細胞生長作用和廣泛的生物學作用，能影響多種細胞的生長、分化及功能，如血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、神經(jīng)元、星形膠質細胞、卵泡粒層細胞等。FGF 在人發(fā)育的各個時期大量表達，在體內(nèi)和體外均具有活性，參與血管新生、促有絲分裂、細胞分化、細胞遷移、組織創(chuàng)傷修復等。FGF 同時也是重要的有絲分裂促進因子，是形態(tài)發(fā)生和分化的誘導因子，在正常生理和病理過程中參與生長發(fā)育和組織損傷的修復過程。大部分 FGF 通過結合細胞表面的磷酸激酶 FGF 受體發(fā)揮生物學功能，F(xiàn)GF 可以與肝素和硫酸肝素糖蛋白（HSPG）結合，這種結合能增強 FGF 和受體的結合作用。最近人們也發(fā)現(xiàn) FGF19、FGF21 和 FGF23 亞家族具有調節(jié)內(nèi)分泌激素的功能，如對膽汁酸、膽固醇、葡萄糖、維生素 D 和磷酸鹽起到內(nèi)穩(wěn)調節(jié)器的作用，這種作用的發(fā)生主要依賴于靶向組織中 klotho 蛋白質的存在。

與成纖維細胞生長因子信號異常相關的人類疾病在國內(nèi)外早有報道。發(fā)揮異常調控作用的成纖維細胞生長因子信號能促進病理條件的形成，其作用機制是通過使其配體突變，增加或減少其本身的作用。例如：FGF23 在常染色體顯性遺傳低磷性佝僂病中功能增加，F(xiàn)GF10 在 LADD 綜合征中功能降低，F(xiàn)GF3 在耳聾患者中功能降低，而 FGF8 在卡爾曼綜合征患者中功能降低。使用外源的 FGFs、抗體或小分子進行治療是目前較先進的治療手段，F(xiàn)GFs 應用越來越廣泛。重組 FGF7 開始用于治療化療引起的口腔黏膜炎。希望在將來，F(xiàn)GFs 能應用到如腎臟病治療，調節(jié)葡萄糖和磷酸鹽平衡，干細胞研究，組織修復和生物工程研究及促進血管生成。對成纖維細胞生長因子及其受體在結構生物學中相互作用的進一步研究，將促進新的治療方法的應用和推廣[1]。

1 成纖維細胞生長因子在創(chuàng)傷、燒傷中的應用[2]

成纖維細胞生長因子 FGF 具有較為突出的促血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞、軟骨細胞、神經(jīng)纖維、膠原的生長作用，在臨床醫(yī)學和整形美容領域均具有廣闊的應用前景和推廣價值，因此，通過基因工程方法獲得并規(guī)?；a(chǎn)高純度、高活性的 FGF對治療各類創(chuàng)傷及潰瘍具有重要的意義。

我們科研團隊是國內(nèi)最早開始 FGF 新藥研究和開發(fā)的課題組，在 20 多年 FGF 研究當中，我們主要的工作如下：

⑴研究并闡明了 FGF 在加速創(chuàng)面修復、內(nèi)臟缺血性損傷主動修復和防止過度纖維化發(fā)生中的分子機制，探討了干細胞誘導分化與融合技術在促進和加速創(chuàng)面愈合及提高愈合質量方面的內(nèi)在聯(lián)系。

⑵通過對 FGFs 突變體結構功能的深入研究，首次在國內(nèi)外開展 rhaFGF 和 rhbFGF 的臨床研究，完成大規(guī)模的燒傷、慢性難愈性創(chuàng)面（如糖尿病患者的慢性創(chuàng)面、褥瘡、瘺道和慢性潰瘍）、慢性肉芽創(chuàng)面及整形手術后創(chuàng)傷愈合三期臨床實驗，首次進行 FGFs 的人體劑量效應關系、藥代動力學及安全性評價，為基因工程藥物臨床藥理學研究提供重要經(jīng)驗，研究結果被 The Lancet、Wound Repair Regen 等國際雜志報道。

⑶課題組研究發(fā)現(xiàn)，rhaFGF、rhbFGF 在有效劑量范圍內(nèi)可促進表皮細胞生長、新毛細血管增生及膠原蛋白和彈性纖維的合成，無明顯的毒副作用?？垢腥舅幬锱c FGFs 聯(lián)合應用，可主動促進創(chuàng)面受損血管、神經(jīng)組織以及表皮的增生，增強創(chuàng)面的抗感染能力，有助于加速創(chuàng)傷修復，提高修復質量，為蛋白多肽藥物在臨床的合理用藥提供借鑒。

⑷通過研究 FGFs 藥物融合在不同生物材料中對其結構功能的影響，對 FGFs 生物材料進行分子修飾及表面處理，解決了大分子蛋白藥物穩(wěn)定性、緩釋性問題，同時探討了蛋白藥物復合組織工程材料的制備、分子機制及藥理研究。首次用rhaFGF 和 rhbFGF 對生物膠原海綿進行肝素化修飾及殼聚糖鉸鏈處理，形成一種具有 rhaFGF 和rhbFGF 生物活性的組織工程材料。同時，利用大鼠糖尿病模型證實了該材料能有效抵抗糖尿病皮膚潰瘍局部氧化損傷、促進血管增生、加快創(chuàng)面修復。在動物實驗基礎上，完成多中心雙盲臨床實驗并獲得國家三類藥器械材料生產(chǎn)批文[國藥管械（試）字 2002 第 3040040 號]。

此外，我們還系統(tǒng)性地開展了 FGFs 急性毒性、溶血試驗、刺激性、長期毒性、遺傳毒性及生殖毒性等系列毒理學試驗及安全性評價，首次證實了生長因子 FGFs 在有效劑量內(nèi)應用的安全性，未發(fā)現(xiàn)有過度增生現(xiàn)象及誘導腫瘤發(fā)生現(xiàn)象，為FGFs 下一步的臨床應用研究與藥物開發(fā)奠定實驗基礎。

我們首次在國內(nèi)開展外用 FGFs 的臨床藥理研究。迄今累計觀察臨床病例 3600 多例（bFGF 3000 例，aFGF 600 多例）。研究觀察病例涉及大面積燒傷、慢性難愈合創(chuàng)面（如糖尿病患者的慢性創(chuàng)面、褥瘡、瘺道、慢性潰瘍）、慢性肉芽創(chuàng)面以及整形手術后創(chuàng)傷愈合等。研究結果表明，F(xiàn)GFs 對來源于中胚層和外胚層的細胞（如上皮細胞、真皮細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、角膜細胞、神經(jīng)細胞、膠質細胞、骨細胞等）具有促進修復和再生的作用，對神經(jīng)損傷的修復，如老年性癡呆、缺血性腦病、腦中風后遺癥、神經(jīng)性耳聾等中樞及外周神經(jīng)病變的修復，均有明顯促進作用，是目前療效突出的促創(chuàng)面愈合新藥。

與此同時，我們也進行了大量系統(tǒng)的臨床前及I、II、III、IV 期臨床試驗，并成功獲得了三個國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的國家基因工程一類新藥證書。通過對多個適應證進行臨床試驗，我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFs 不僅適于慢性創(chuàng)面（包括慢性肉芽創(chuàng)面、潰瘍和褥瘡等）和新鮮創(chuàng)面（包括外傷、手術傷如宮頸糜爛術后等）、燒傷創(chuàng)面（包括淺 II 度、深 II 度、肉芽創(chuàng)面）和復合創(chuàng)傷（伴有神經(jīng)、血管及骨組織創(chuàng)傷），還適用于糖尿病足壞疽等難愈創(chuàng)面的愈合。

一類新藥 FGFs 先后在解放軍 304 醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院、中山大學附一院、上海第二軍醫(yī)大學等 60 余家醫(yī)院（其中 30 余家三級甲等醫(yī)院）進行了廣泛的臨床驗證。主要表現(xiàn)有：

⑴FGF 治療淺 II 度燒傷，觀察組織上皮生長情況，比傳統(tǒng)用藥提前 4 ～ 6 d 愈合；

⑵慢性久治不愈的創(chuàng)面用 bFGF 后明顯縮短愈合時間，為難愈性疾病的臨床治療提供新的手段；

⑶FGF 應用于久治不愈的瘺道、瘺管，也表現(xiàn)出明顯的療效。

外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子 rbbFGF分別在珠海億勝生物制藥有限公司和長春長生生物科技股份有限公司進行產(chǎn)業(yè)化，其系列產(chǎn)品“貝復舒”、“貝復濟”以及“見林”已上市多年。外用重組人堿成纖維細胞生長因子（rhbFGF）在南海朗肽制藥有限公司進行產(chǎn)業(yè)化，其產(chǎn)品“蓋扶”于2004 年上市。外用凍干重組人酸性成纖維細胞生長因子（rhaFGF）已獲得新藥證書，于 2006 年在上海萬興生物制藥有限公司實施產(chǎn)業(yè)化。其中，rbbFGF 和 rhbFGF 新藥產(chǎn)業(yè)化項目分別于 2002年和 2005 年被國家發(fā)改委列入“高新技術產(chǎn)業(yè)化示范工程項目”。

2 成纖維細胞生長因子受體為靶點開發(fā)的藥物

成纖維細胞生長因子受體功能獲得的突變與大量疾病有密切聯(lián)系，比如顱縫早閉癥、矮化綜合征以及癌癥。大部分 FGF 受體的變異是與配體無關的，只有小部分突變表現(xiàn)在受體與配體結合的位點，如 FGF 受體 2 的突變就發(fā)生在胞外功能區(qū)252 位的絲氨酸由色氨酸取代及 253 位的脯氨酸被精氨酸取代。這些突變會使配體的親和力增強，導致阿佩爾綜合征的出現(xiàn)，同時突變也會提高不相稱配體的結合力。引人注目的是引起骨骼綜合征的突變通過體細胞的突變，對癌癥的發(fā)展起到了作用。此外 FGFR1-FGFR3 的突變經(jīng)常出現(xiàn)在同源的殘基上，并以此來解釋多重病理的原因。

2.1 成纖維細胞生長因子受體 1（FGFR1）

至少有三種家族遺傳病與 FGFR1 的突變有關：卡爾曼綜合征、骨骼發(fā)育異常和法伊弗綜合征。病理狀態(tài)的 FGFR1 信號同樣出現(xiàn)在各種惡性腫瘤中。膠質母細胞瘤，腦腫瘤顯示了 FGFR1 激酶領域的功能增加，F(xiàn)GFR1 在惡性前列腺細胞中異常的活躍，在 8p11 骨髓增生綜合征（EMS）中，與 FGFR1 激酶結構域結合的不同蛋白發(fā)生易位，造成激酶二聚體的形成。

2.2 成纖維細胞生長因子受體 2（FGFR2）

大量的顱縫早閉綜合征的患者包括克魯宗綜合征和法伊弗綜合征患者，F(xiàn)GFR2 激酶結構域的突變已經(jīng)得到了鑒定。這些突變通過切斷位于激酶結構域鉸鏈區(qū)的一個自動抑制的分子信號來持續(xù)地激活 FGF 受體。多數(shù)導致骨骼畸形的變異同樣也在子宮內(nèi)膜癌中觀察到，F(xiàn)GFR2 胞外結構域的突變導致配體無關的、二硫鍵介導的共價受體二聚化和激化某些疾病的病理進程，比如克魯宗綜合征。FGFR2c 配體依賴型胞外結構域的變異使得突變后的受體可以與 FGFR2b 的配體結合，這種突變導致法伊弗綜合征和阿佩爾綜合征的形成。與這些綜合征相關的變異同樣會導致白質病癥，包括胼胝體發(fā)育不全和腦室擴大。有趣的是，通過顯性負效應，可溶性 FGFR2 能抑制成骨細胞分化，這一作用在阿佩爾綜合征中可以被觀察到。值得注意的是，F(xiàn)GFR2c 中單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌的BRCA2 的突變有關。

2.3 成纖維細胞生長因子受體 3（FGFR3）

受體跨膜區(qū)的突變，比如 FGFR3 的 380 位點中甘氨酸被精氨酸取代，這種變異促進了位于跨膜雙螺旋之間的非共價交互作用，并且這種變異幾乎發(fā)生在所有軟骨發(fā)育異常的病例中，這也是侏儒癥通常的基因形式。FGFR3 激酶結構域的變異增加了受體二聚化的催化活性，其作用通過切斷位于激酶結構域鉸鏈區(qū)一個自動抑制的分子信號來實現(xiàn)。一系列的成纖維細胞突變影響到 FGFR3 激酶結構域的 3 個密碼子（Ile538、Asn540 和Lys650），從而導致了臨床上三種嚴重性的矮化癥：軟骨發(fā)育不良、II 型致死性發(fā)育不全和伴有遲發(fā)育及黑棘皮癥的嚴重軟骨發(fā)育不全（SADDAN 綜合征）。此外 FGFR3 的過度表達和功能獲得突變也出現(xiàn)在骨髓瘤中，這是一種難以治愈的 B 細胞惡性腫瘤。FGFR3 的功能獲得變異是膀胱癌中最易于觀察到的變異，它在皮膚腫瘤中也被觀察到。大多數(shù)癌癥中發(fā)現(xiàn)的 FGFR3 變異與骨骼異常相關的 FGFR2 變異是相一致的。冠狀動脈左前降支對角支綜合征中 FGFR2 與 FGFR3 的激酶結構域發(fā)生功能喪失的變異，而在黑素瘤中 FGFR2 的激酶結構域發(fā)生功能喪失的變異。

2.4 成纖維細胞生長因子受體 4（FGFR4）

FGFR4 在癌癥中作為一個預知性的標志在臨床上具有潛在的價值。FGFR4 中 388 位的精氨酸與增強前列腺癌的進攻性以及通過增加細胞的動能和侵襲力來增強癌癥的轉移，在臨床預知能力弱的情況下，F(xiàn)GFR4 中的小等位基因片段可以起到對頭頸部鱗狀細胞癌的預知作用，在復發(fā)的乳腺癌中 FGFR4 高表達，而此時他莫昔芬治療的效率是非常低的。

2.5 成纖維細胞生長因子受體的潛在治療作用

直接抑制 FGFRs 或許具有臨床價值（表 1），舒尼替尼是一個酪氨酸受體抑制劑，并且它已獲得食品藥品監(jiān)督管理局的批準，用于惡性腎腫瘤有腎細胞癌和胃腸間質腫瘤，它和甲磺酸伊馬替尼不同，具有抗 FGFRs 的作用。Su5402、PD173074 和去甲二氫愈創(chuàng)木酸是 FGFRs 的小分子抑制劑，它們對伴有 FGFR3 無秩序表達的多發(fā)性骨髓瘤有抑制作用。此外，PD173074 具有誘導存在 FGFR2變異的子宮內(nèi)膜癌細胞周期停滯的能力。除小分子的抑制劑之外，F(xiàn)GFR3 的抗體在多發(fā)性骨髓瘤和膀胱癌小鼠模型中得到證明，它可以有效地導致細胞凋亡。這些情況可以證明 FGFR 抑制劑能有效地治療惡性腫瘤。FGFR1 的 766 位的酪氨酸磷脂酶結合位點突變會減弱電肌肉刺激，因此，對FGFR-PLCγ1 相互作用區(qū)域的干擾作用可以作為治療 EMS 的一種有效策略。酪氨酸激酶抑制劑的磷脂酶 Cγ 抑制劑的應用同樣可以減緩對酪氨酸激酶抑制劑的抗藥性。

表 1 FGF 信號選擇性抑制劑

3 成纖維細胞生長因子旁分泌家族新藥開發(fā)

FGF 的旁分泌家族包括 FGF1 和 FGF2；FGF3、FGF7、FGF10 和 FGF22；FGF4，F(xiàn)GF5 和FGF6；FGF8、FGF17 和 FGF18；FGF9、FGF16 和FGF20。它們對 HSGAG 的高親和力導致它們在表達的局部發(fā)揮作用（表 2）。關于 FGF 旁分泌配體對血管發(fā)生、細胞保護及組織修復的潛在治療作用正在探究中（表 3）。比如，重組 FGF7 已用于臨床治療因放化療引起的黏膜炎，重組 FGF1、FGF2和 FGF4 被用于治療心血管病的可行性正在探究中；重組 FGF18 用于關節(jié)炎治療正處于早期階段。在癌癥中很多的 FGF 旁分泌配體由于解除了管制，它們的過度表達刺激增生和血管的生長，這種作用又促進了癌癥的發(fā)展。

表 2 FGF 的生理學

3.1 FGF1 亞家族

FGF1 敲除和 FGF2 敲除的小鼠是有存活能力和繁殖能力的，并且 FGF1 敲除小鼠從表面上看完全正常，F(xiàn)GF1 和 FGF2 在生理學上的作用仍待探究。但是 FGF1 和 FGF2 在血管緊張度的維持上很有可能發(fā)揮著重要的作用，因為 FGF1 和 FGF2 的給予能夠降低大鼠的血壓，還能夠恢復自發(fā)性高血壓大鼠氧化亞氮合酶的活力。另外，從FGF2 敲除小鼠中分離出的血管對于血管收縮藥的反應會減弱。但是 FGF2 敲除的小鼠經(jīng)歷了由于降低平滑肌收縮而引起的低血壓之后，它們?nèi)匀荒苷{節(jié)血壓。

表 3 FGF 及 FGF 受體的應用

FGF2 生成血管的生物功能已經(jīng)眾所周知。外源性的 FGF2 刺激體內(nèi)內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，具有抗細胞凋亡的活性，能刺激平滑肌細胞和成纖維細胞的有絲分裂發(fā)生，從而誘導血管外膜主側支的發(fā)育。但是，F(xiàn)GF2 的過表達并不能導致血管的自發(fā)缺損，并且正常的血管化作用在同時敲除 FGF1和 FGF2 的小鼠中仍然存在，這些作用在生理學上的關聯(lián)性還不清楚。顯然，在生長因子介導的血管發(fā)生作用中存在一種高水平的補償作用。

FGF2 其他可能的生理學上的作用包括炎癥和哮喘：在炎癥發(fā)生的過程中半胱天冬酶 1的應激作用導致了 FGF2 的釋放，因為 FGF2 能使氣道平滑肌細胞增殖以觸發(fā)哮喘的發(fā)生。有趣的是，F(xiàn)GF1對于人類前脂肪細胞是一種增生的因子，并且可能對于所有的脂肪形成的調節(jié)都起重要的作用。

人類 FGF1 的病理生理學作用可能是由心臟缺血患者心包液的增長水平顯示出來的。用 FGF1孵育內(nèi)皮細胞導致了微血管的分枝，而配體也有抗細胞凋亡的作用，暗示了它在血管損傷修復功能方面的可能機制。

3.1.1 FGF1 的治療潛力 FGF1 對心血管疾病具有潛在的治療作用。I 期試驗顯示在冠狀動脈旁路移植手術中，向心肌注射 FGF1 會促進支動脈和毛細血管的增生。FGF1 對外周循環(huán)也具有積極的作用。向腿部注射編碼 FGF1 的質粒（Nv1FGF），在 I 期試驗中可以改善末期下肢局部出血，在最近一個 II 期試驗研究中，發(fā)現(xiàn)它可以減少重癥患者的截肢率。有趣的是，在注射 Nv1FGF 或安慰劑之后，末端血壓和氧分壓沒有大的變化，所以 FGF1的作用方式可能不是血管原性的。TAMARIS（治療血管發(fā)生的動脈病治療的隨機國際研究）的臨床III 期試驗已經(jīng)進行到對 Nv1FGF 的評價，而且將進一步闡明 FGF1 作用于全身的可能的機制。

FGF1 可以修復神經(jīng)損傷。它能夠使大鼠橫斷的脊髓恢復功能，還可以使六個月大的男孩由于臂神經(jīng)叢撕裂導致癱瘓的四肢恢復部分運動功能。FGF1 給藥對于慢性的橫斷的脊髓炎患者是有幫助的，并且它與腓腸神經(jīng)移植物聯(lián)合用藥對于半身麻痹患者有部分恢復行走能力的作用。

3.1.2 FGF2 在治療心臟血管疾病方面的潛力 FGF2 的快速灌注劑能夠減少心肌局部缺血的缺血面積，改善踏車行為并且減少絞痛的頻率。但是在 FGF 開始血運重建的實驗中，在開始的幾個月里，F(xiàn)GF2 的治療相對于安慰劑組有一些改善作用，但是相對于安慰劑組持久的改善，F(xiàn)GF2 的改善是不能持久的。于是我們采取另一種治療方案，向局部缺血的心肌植入含有吸附了 FGF2 的肝素顆粒，它能夠減少局部缺血的面積和改善缺血相伴隨的癥狀，并在接下來的三年中都會保持積極的作用。不足的是，這種治療方法需要開胸手術，盡管它是在 I 期臨床試驗中使用 FGF2 能夠起到持續(xù)有益作用的為數(shù)不多的幾個成功方法之一。

經(jīng)檢測，F(xiàn)GF2 在外周循環(huán)中也有效。遭受跛腳痛苦的患者的內(nèi)部血管接受了 FGF2 治療，與接受安慰劑的患者相比，他們的小腿血流量有所改善。但是，在應用重組 FGF2 治療間歇性跛行的血管發(fā)生研究中，并未發(fā)現(xiàn)有直接的改善，例如波峰所走的時間在統(tǒng)計學上最終是有重要意義的（表 2）。

3.1.3 FGF2 在治療腫瘤方面的潛力 沙立度胺是一種 FGF2 誘導血管發(fā)生的抑制劑，在 II 期臨床試驗中已經(jīng)證明了它對于雄激素自主轉移的前列腺腫瘤患者或者腎病腫瘤患者有療效。舒拉明，一種多聚硫酸鹽的 naphylurea，通過擬態(tài)的肝素干擾 FGF 信號系統(tǒng)，在膀胱、腎和前列腺的腫瘤治療中都有效果。用舒拉明治療前列腺癌還能增強其他化療藥物的活性，例如多柔比星，可能是通過減弱 FGF1 和 FGF2 的活力來激活抗癌藥物的廣譜耐藥性。舒拉明的高劑量應用能夠達到臨床上所要求的有價值的作用效果，但是也會引起凝血病。舒拉明是眾多類肝素藥物中唯一一例有效的。最有效果的類肝素類是 PI-88，這是一種在最近的臨床試驗中被廣泛研究的類肝素酶抑制劑。

干擾素 α 和 β 能夠在腎、膀胱和前列腺的人類細胞列中對 FGF2 起到下調的作用，因此，這些干擾素的使用能夠抑制 FGF2 的表達和膀胱癌細胞的生長。一些證據(jù)顯示，F(xiàn)GF2 信號系統(tǒng)的抑制能夠通過抑制血管形成來減慢腫瘤的生長。但是，普遍來看，F(xiàn)GF2 的水平與腫瘤微血管的密度并無聯(lián)系，顯示出干擾素介導通過 FGF2 的抗腫瘤作用的機制可能不是單單以血管形成為基礎的。1995年，ECOG（東方聯(lián)合腫瘤學組織）試驗藥物“1684”的成功介導干擾素 α 治療黑色素瘤患者。但是，由于干擾素的高毒性，它用于轉移性黑色素瘤的生化治療計劃并沒有被采納。通過 FGF2 和FGF 受體 1 的反義引物靶向作用的基因沉默在人類黑色素瘤的模型中能夠引起腫瘤面積的顯著減少，但是普遍來說，反義技術的應用仍然面臨許多挑戰(zhàn)。

3.1.4 FGF2 在治療其他疾病方面的潛力 據(jù)報道，由抑郁引起疾病的患者下調了 FGF 的轉錄水平，這是由血清素重攝取的禁制因素被恢復引起的。在大鼠中，當它們?nèi)壕由钍『?，它們的海馬的 FGF2 和 FGFR1 的信使 RNA 水平就會下調，腦室內(nèi)的 FGF2 的調節(jié)會起到類似于抗抑郁藥的效果。這些數(shù)據(jù)顯示 FGF 信號系統(tǒng)的處理會對情緒障礙的治療產(chǎn)生有益的作用。

FGF2 在軟骨的順勢療法的淤滯中也被研究，重組 FGF2 已經(jīng)在傷口愈合患者的潰瘍治療中起到一些作用，并且最近的 II 期研究也顯示出重組FGF2（曲弗明）在牙周炎患者的牙槽骨再生方面產(chǎn)生作用。

3.2 FGF4 亞家族

FGF4 在生長發(fā)育方面有著廣泛的作用，包括心瓣膜小葉的形成及四肢的發(fā)育。FGF4基因敲除小鼠的胚胎植入子宮膜后的致死率與營養(yǎng)細胞增殖需要 FGF4 有關。FGF5 在毛發(fā)毛囊生長周期中的某一階段起負調節(jié)的作用。FGF5 基因敲除小鼠除了具有異常長的毛發(fā)之外，無其他任何缺陷，F(xiàn)GF5 基因功能缺失導致的突變可以用來解釋犬和貓的毛發(fā)變長的遺傳變異現(xiàn)象。FGF6 在肌肉生成方面發(fā)揮著一定的作用，F(xiàn)GF6 基因敲除小鼠在肌肉再生能力上存在缺損，并伴隨有顯著的肌纖癥，繼而出現(xiàn)冰凍粉碎樣損傷。

FGF2 的研究主要在于制備重組蛋白，而FGF4 的研究主要在于開發(fā)基因治療的治療手段。Alferminogene tadenovec（Ad5FGF4）是 FGF4 編碼的，包括復制缺陷人腺病毒血清 5 型。I、II 期臨床試驗顯示用藥后改善了踏車運動能力，但是III 期試驗顯示有高安慰劑效應而被中斷。III 期血管原基因治療試驗（AGENT）顯示了治療方法的安全性，病毒樣癥狀或肝臟毒性較罕見。通過對所有患者的復查發(fā)現(xiàn)，該療法對患者并無重大的作用，但重新分析后發(fā)現(xiàn)有性別特異性反應，這是對一部分減少安慰劑的女性跟蹤試驗后發(fā)現(xiàn)的。賁門治療學已經(jīng)開始 AWARE（在那些無血管再生能力的心絞痛婦女中的血管再生能力）的 III 期試驗，來研究婦女 Ad5FGF4 的性別特異性反應。

3.3 FGF7 亞家族

FGF7 也稱角質細胞生長因子，特異的表達存在間充質細胞中。FGF7–/– 小鼠可以存活并有生育能力，與對照組相比只表現(xiàn)輕微異常，如毛發(fā)粗糙，以及腎單位減少 30%。皮膚受損后 FGF7 水平可以提高 150 倍，同樣，膀胱和腎損傷后 FGF7 水平也有所提高。

人類 FGF3 純合子缺失可以引起遺傳性耳聾并導致內(nèi)耳發(fā)育不全。FGF3 這種特異性作用是非常重要的：FGF3–/– 的人只表現(xiàn)出少量牙體缺損。FGF10（也稱為 KGF2）敲除的小鼠缺乏肢體和肺結構，同時也表現(xiàn)出其他分支器官的缺陷。FGF22、FGF7 和 FGF10 都參與突觸形成，并在囊泡聚集和軸突分枝過程中發(fā)揮作用。

十二指腸狹窄綜合征是一種常染色體疾病，是由 FGF10 功能缺失突變引起的，表現(xiàn)為聽力缺失，牙齒異常以及淚腺和唾液腺發(fā)育不全。FGF7 過表達與炎癥性腸病的炎癥發(fā)生有關，提示 FGF7 具有代償性作用。FGF7 和 FGF10 在牛皮癬皮膚中都有過表達。有觀點認為 FGF7 和 FGF10 可以發(fā)揮雄激素介質的作用，因此在前列腺癌中可以通過促進上皮細胞增殖而發(fā)揮作用。

palifermin 是穩(wěn)定性的 FGF7 N 端剪切體，已經(jīng)通過美國 FDA 批準用于治療骨髓移植患者放化療后的口腔黏膜炎。在高劑量放化療前以及造血干細胞移植后連續(xù) 3 d 注射 palifermin，緩解黏膜炎患者半耐受性可達 6 ～ 9 d，并減少 20% ～ 62%的 IV 級黏膜炎發(fā)生率。這樣可以顯著提高患者的生活質量，因為 IV 級口腔黏膜炎的患者存在嚴重的進食障礙。更重要的是，palifermin 可以減少患者阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量，這表明其具有鎮(zhèn)痛作用。palifermin 副作用較輕微而且是暫時性的，這種副作用是由治療癌癥或使用放化療引起的。palifermin主要是通過促細胞增殖發(fā)揮作用。研究表明palifermin 增加上皮細胞作用可以至少維持 1 周。

FGF7 作用的其他機制包括上調 NRF2，它可以激活編碼抗氧化酶的基因。炎癥因子在黏膜炎的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)GF7 可能通過降低1 型輔助性 T 細胞因子向 2 型輔助性 T 細胞因子的比例以及通過誘導白介素 13 降低腫瘤壞死因子-α 和 INFγ 的水平而影響?zhàn)つぱ椎陌l(fā)病機制。

palifermin 的新適應證正在研究之中。palifermin 可以降低移植物抗宿主反應的發(fā)生率并且增強動物的免疫功能。然而，這些結果尚未在臨床實驗中證實，也許是因為在治療干細胞移植過程中，使用了對細胞毒性作用的甲氨蝶呤，其可以抵消 palifermin 的促增殖作用。FGF7 對損傷上皮細胞的治療有提高損傷修復反應的作用，提示 FGF7在組織修復中的重要應用價值。

Human Genome Science 公司曾用重組 FGF10（repifermin）治療潰瘍性結腸炎和黏膜炎，但是2004 年由于幾個臨床實驗的失敗停止了對它的研究。

3.4 FGF8 亞家族

FGF8 參與腦、四肢、耳朵、眼睛的發(fā)育，同時，與 FGF17 一起，對前腦的發(fā)育起重要作用。FGF8 敲除小鼠不經(jīng)過原腸（胚）形成時期，F(xiàn)GF17敲除小鼠的大腦、小腦結構發(fā)育表現(xiàn)異常。FGF18敲除小鼠降低了成骨標志的表達，并且延遲了長骨的骨化作用。FGF8 的功能缺失性突變影響 FGF與受體的結合或使 FGF8 降解，導致了凱式綜合征的發(fā)生。凱式綜合征是一種以嗅覺喪失和性腺功能減退為特征的發(fā)育障礙癥。

最近默克正在研究 FGF18 對骨關節(jié)炎（一種軟骨組織退化?。┑闹委熥饔谩GF18 有合成軟骨的作用：靜脈內(nèi)單劑量注射 FGF18，可以導致軟骨在肋、氣管、脊柱、關節(jié)囊處沉積。在鼠的骨關節(jié)炎模型中，關節(jié)內(nèi)注射 FGF18 可促進軟骨的形成?，F(xiàn)在，默克正將 I 期臨床試驗和臨床前數(shù)據(jù)相結合來研究人類骨關節(jié)炎進程。在老鼠乳腺癌和前列腺癌模型中，抑制 FGF8 的單克隆抗體已顯成效。

3.5 FGF9 亞家族

FGF9 基因敲除小鼠表現(xiàn)出雄、雌性之間的性征顛倒，且肺發(fā)育不良，從而導致出生后很快就死亡。重要的是，起從上皮細胞到間質細胞信號傳導作用的 FGF9 亞家族，功能與從間質到上皮信號傳導的 FGF7 亞家族相反。FGF9 刺激間充質細胞增殖，而這些間質細胞生成 FGF3、FGF7、FGF10 和FGF22 亞家族的配體。因此，缺乏 FGF9 會擾亂間質與上皮細胞間的信號通路，這些信號通路可以協(xié)助調節(jié)這些 FGFRb 結合的配體。減少間充質細胞增殖進而導致生成 FGF3、FGF7、FGF10 和FGF22 亞家族配體的下降，這就是導致肺發(fā)育不全的原因。FGF16 基因敲除小鼠表現(xiàn)出巨大的心臟缺陷病。

在 FGF20 中的單核苷酸多態(tài)性最近已發(fā)現(xiàn)與帕金森病變相關，在他們的研究中顯示，提高FGF20 在體內(nèi)的翻譯會導致 α-突觸核蛋白之一的表達提高，這是帕金森病的一個病原體。目前，F(xiàn)GF20 在帕金森病中的潛在治療應用正在研發(fā)。對大鼠中腦多巴胺神經(jīng)元來說 FGF20 是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，而猴子的干細胞經(jīng)外源性 FGF20 和FGF2 處理后在體外分化成多巴胺能神經(jīng)元，該神經(jīng)元被移植到靈長類帕金森病模型后，緩解了帕金森病的一些癥狀。因此，盡管 FGF20 在活體內(nèi)帕金森病因中沒有治療效果，但是體外實驗顯示了配體在干細胞生物學中的潛在作用。

FGF20（商品名 velafermin）被 Curagen 等用來考察緩解口腔黏膜病變的效果。雖然 I 期臨床試驗結果理想，但是該項目在 2007 年 10 月的第二階段試驗因未能達到治療目標而被終止。

3.6 內(nèi)分泌 FGF 成員：FGF19, 21, 23

內(nèi)分泌配體 FGF19、FGF21、FGF23 是目前FGF 家族中藥理學研究最有希望的成員。FGF 依靠 α-klotho 或 β-klotho 在相應的靶組織產(chǎn)生信號。klotho 蛋白和內(nèi)分泌 FGF、同族 FGF 的結合能促進 FGF 配體和受體的親和力（圖 1）。

我們發(fā)現(xiàn)磷代謝和骨密度異常的 KL 小鼠和FGF23 敲除小鼠類似。這兩種小鼠的類似性使我們發(fā)現(xiàn) FGF23 需要 α-klotho 去活化 FGF 受體。類似的推理包括 β-klotho 對FGF19 信號系統(tǒng)的重要性。類似的表型也可以在 FGFR4–/– 老鼠上看到，它缺乏 FGF19 的主要受體和主要肝受體。在活體實驗中已經(jīng)證實 FGF19 需要 β-klotho 才能產(chǎn)生信號傳導。一些過度表達也顯示 FGF19 有可能和

α-klotho 結合，但這是在沒有生理學條件下發(fā)生的。FGF21 是 β-klotho 依賴內(nèi)分泌配體。

3.6.1 FGF19 抑制 FGF19 信號傳導或 FGF19突變體蛋白還沒與人類代謝疾病有相關性，神經(jīng)性厭食癥患者血清中 FGF19 水平與正常人是一樣的。FGF19 轉基因小鼠能隨年齡增長而發(fā)展出肝癌，這個發(fā)現(xiàn)引起臨床上的關注。但發(fā)現(xiàn)有效無毒的 FGF19 用藥劑量還是可能的。有趣的是，基因研究表明抗 FGF19 單克隆抗體能在裸鼠體內(nèi)抑止結腸癌的生長，并防止 FGF19 轉基因小鼠中肝癌的發(fā)生。一些腫瘤生長抑制物是通過下調 β-klotho信號傳導來實現(xiàn)功能的。這些進一步證實 FGF19能促成腫瘤形成，具有控制其有絲分裂功能的藥理作用。

圖 1 FGF19、FGF21 和 FGF23 生理學過程

如果最終證明 FGF19 對人類是安全的，那么FGF19 可能在治療 2 型糖尿病及其相關疾病中成為一個重要的治療選擇。

3.6.2 FGF21 FGF21 在肝、胸腺、脂肪組織、胰島 β-細胞表達。骨骼肌對 Akt 的活化反應誘導FGF21的表達。FGF21 代謝調節(jié)的功能首先發(fā)現(xiàn)能專一性促使脂肪細胞對葡萄糖攝入，這是通過上調葡萄糖轉運載體 GLUT1 轉錄作用來完成的。不同糖尿病模型（ob-ob 小鼠，db-db 小鼠和 Zucker 肥胖糖尿病大鼠）連續(xù) 7 d 注射 FGF21 能降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和胰島素水平。ob-ob 小鼠連續(xù)給藥兩周會減輕體重 20% 和改善高血糖癥，這樣的結果也在飲食誘導的肥胖癥小鼠中發(fā)現(xiàn)。同樣地，F(xiàn)GF21 轉基因小鼠與對照組相比，顯示具有改善胰島素敏感性和血糖清除率，降低空腹葡萄糖水平、降低胰高血糖素水平、減輕體重、降低肝組織脂肪含量，增加棕色脂肪組織和小脂肪細胞的功能。FGF21 轉基因小鼠與對照組動物相比，在多消耗 2 倍食物的情況下，能抵制食物誘導的肥胖癥。實際上，F(xiàn)GF21 轉基因小鼠與同窩出生的對照組相比明顯較小，結果顯示 FGF21 抑制STAT-5（信號轉導和轉錄激活 5）-生長激素信號傳導介質）。腺病毒載體導致的 FGF21 基因敲除小鼠會引起脂肪肝、血脂，降低血酮水平和增加膽固醇水平。這結果與獼猴實驗資料一致，在獼猴實驗中給藥 FGF21 也減輕空腹血糖水平、甘油三酯、胰高血糖素和胰島素。同時也觀察到獼猴體重稍微減輕和改善脂蛋白的情況。給藥 6 周后 HDL 水平比對照組高 80%。

FGF21 的另一個功能是保護 β-細胞功能。實驗觀察到小鼠在饑餓或生酮飲食下能誘導 FGF21在體內(nèi)表達，同時禁食能誘導 FGF21 表達，但再喂養(yǎng)可以抑制這種表達，顯然 FGF21 對禁食反應有作用。實際上，微點陣數(shù)據(jù)顯示 FGF21 是酮癥小鼠最明顯的下調基因。

FGF21 調節(jié)禁食反應的分子機制仍在闡釋中，目前已知過氧化物酶體增殖因子-α 激活受體（PPARα）調節(jié) FGF21 活性。FGF21 也使禁食小鼠減少身體活動量和反應遲鈍，表明 FGF21 也涉及到神經(jīng)學上的禁食反應。

許多證據(jù)顯示 FGF21 參與脂解作用。腺病毒介導的短發(fā)夾 RNA FGF21 敲除小鼠下調參與β-氧化以及甘油三酯積累的基因。盡管在 FGF21轉基因小鼠中不會上調 PPARα 目的基因，增加的脂肪酶 mRNA 轉錄物數(shù)量可在肝中觀察到。生酮介質能后轉錄下調 CPT1a（肉堿十六酰轉移酶 1a）和 HMGDS2（羥甲基戊二酰-輔酶 A 合成酶 2）。有趣的是，與對照組相比，轉基因小鼠尿液中腎上腺素較少，而不會通過兒茶酚胺促進 FGF21 的脂解活性。

FGF21 潛在的組織特異性活性使人們對研究它的受體特異性產(chǎn)生興趣。FGFR1 和FGFR4 分別是白色脂肪組織和肝的主要 FGFR。實驗表明FGF21 可以阻止 FGFR4 在體內(nèi)過表達，但不能激活表達 β-klotho 的 H4IIE 肝實質細胞。這表明FGF21 活性對肝可能是間接的，暗示抑制 STAT5水平。因此，脂肪組織的 FGFR1 可能是 FGF21 的主要受體。

人體研究進一步闡明 FGF21 生物學概況。盡管生酮飲食會誘發(fā) FGF21 在小鼠內(nèi)表達，但在人體中卻不是如此，人體生酮作用與 FGF21 無關且FGF21 水平只在長時間禁食 7 d 后增加。禁食時，F(xiàn)GF21 表達早期誘導發(fā)生在肝和脂肪細胞中，但在這些組織中不能特定地檢測。在 76 個健康人中，人體中 FGF21 水平相差變化 250 倍，且與血清中甘油三酯、血糖、體重指數(shù)、年齡或性別無關。這些數(shù)據(jù)沒有晝夜變化，且 FGF21 與膽汁酸的合成無關。人體中 PPARα 激動劑能誘導 FGF21 的表達。有趣的是，雖然急性空腹增加 FGF21 水平，但因神經(jīng)性厭食癥患有慢性營養(yǎng)不良而使 FGF21的表達水平下降。

FGF21 目前有巨大的治療前景，不同于FGF19，它具有優(yōu)良的安全性。FGF21 沒有在細胞株上呈現(xiàn)出顯著的有絲分裂潛力，且 FGF21 轉基因小鼠到 10 個月的年齡時沒有發(fā)現(xiàn)任何組織增生。此外，給藥 FGF21 不會導致任何低血糖癥或水腫，它們是目前糖尿病療法兩個常見的副作用。

FGF21 的生物學特征使這一配體有潛力解決2 型糖尿病的致病因素。在 2 型糖尿病的病原學中，飲食后胰高血糖素水平不適當?shù)卦黾右穰?細胞凋亡和高血糖癥，導致 β 細胞的逐漸缺失。研究已經(jīng)表明，F(xiàn)GF21 增加 β 細胞存活，抑制胰高血糖素分泌。FGF21 能使血糖水平正?；⒋龠M胰島素敏感性，這種功能越來越被證實和引起人們重視。

FGF21 的藥理性質尚待充分闡述，但通過激活一系列細胞反應，F(xiàn)GF21 具有長期保持配體存在的藥效學活性。有趣的是，每天給藥 FGF21 0.1 mg/kg使小鼠體內(nèi)達到約 7.4 ng/ml 穩(wěn)態(tài)水平情況下，仍能具有明顯改善高血糖癥的能力，而 FGF21 對減少重量方面的效應則需要增加劑量才能顯現(xiàn)。

3.6.3 FGF23 最初發(fā)現(xiàn) FGF23 主要存在于丘腦腹外側核。同時發(fā)現(xiàn)佝僂病患者 FGF23 基因發(fā)生突變。此后，研究表明在體液中，F(xiàn)GF23 是維持磷平衡的主要調節(jié)物質。FGF23 主要在骨中表達，從骨進入血液循環(huán)中調節(jié)維生素 D 和腎臟中磷酸鹽代謝，在 FGF23 過表達小鼠中，腎臟中磷酸鹽重吸收受到抑制，主要是由于下調了腎臟近端管狀上皮細胞表面 Iia 和 Iic 型磷酸鈉復合轉運體。FGF23 可以下調維生素 D 代謝酶活性，降低活化1，25-二羥維生素 D 水平。1，25-二羥維生素 D 可以增強腸道磷酸鹽吸收，因此，F(xiàn)GF23 的作用也可以降低磷酸鹽水平。

FGF23 也可以作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺素（PTH）分泌。PTH 可以增加磷酸鹽從骨中的吸收并上調 1α 羥化酶水平，增加維生素 D 活化并提高腸道磷酸鹽的吸收。更重要的是，F(xiàn)GF23 也可以維持甲狀腺切除后大鼠血清磷的水平。

FGF23–/– 小鼠可以患高磷酸鹽血癥，1, 25-二羥維生素 D 水平升高，可導致低血糖，胸腺萎縮，生殖器發(fā)育不成熟以及血清中甘油三酯水平升高。FGF23–/– 小鼠的高磷酸鹽血癥和軟組織鈣化可以通過敲除編碼 1α 羥化酶或維生素 D 的受體而緩解。這表明 1, 25-二羥維生素 D 水平升高是FGF23 缺陷小鼠高磷酸鹽血癥和鈣化的原因。實際上，F(xiàn)GF23 可以通過維生素 D 受體依賴機制降低1α 羥化酶水平。高維生素 D 水平可以通過凋亡導致組織萎縮，因此，F(xiàn)GF23 可以通過抑制 1α 羥化酶來阻止維生素 D 誘導的凋亡。

FGF23 突變可以導致一系列疾病。常染色體顯性所致的低磷酸鹽血癥佝僂病是由 FGF23 枯草桿菌蛋白酶前蛋白轉化酶切割位點突變引起，這將使蛋白不易降解，因此，F(xiàn)GF23 生物活性的增加，將導致低磷酸鹽血癥。X 相關性低磷酸鹽血癥佝僂病是由 PHEX 非活性突變引起的，PHEX 基因可以編碼 M13 家族非金屬蛋白酶。這將通過一種未知的機制增加患者 FGF23 的水平。

腫瘤誘導的骨軟化患者中 FGF23 水平與對照組相比高出 10 倍，腫瘤誘導的軟骨病是一種腫瘤相關性腎臟磷酸鹽消耗性綜合征。這些現(xiàn)象以及腫瘤摘除后 FGF23 血清濃度降低表明 FGF23 在TIO 中磷酸鹽消耗發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用。骨纖維異樣增生癥是一種正常骨組織被纖維化骨組織取代的疾病，骨纖維異樣增生癥患者循環(huán)系統(tǒng)中FGF23 的水平增高且與疾病嚴重程度呈相關性。

FGF23 信號減弱也可以導致疾病發(fā)生，家族性腫瘤鈣沉著癥是以高磷酸鹽血癥為特征的疾病，患者會發(fā)生鈣化，多發(fā)生在關節(jié)中。雖然 FGF23–/–小鼠不發(fā)生大量鈣化，但是 FGF23 的幾個突變基因已經(jīng)證明可以引起高磷酸鹽血癥性腫瘤鈣化。這些錯義突變可以破壞 FGF23 蛋白三維結構的穩(wěn)定性并增加其降解的敏感性，因此，患者中 FGF23 濃度降低。

FGF23 在腎衰患者中可以增高 100 ～ 1000倍，可能是因為降低了腎清除率，也可能是在該疾病中起到補償性作用。然而，慢性腎疾病中增高的FGF23 水平是有益還是有害尚有待討論。無論如何，F(xiàn)GF23 水平與疾病的產(chǎn)生相關。透析治療初期，血清 FGF23 水平增高提示慢性腎病患者一年死亡率顯著增加。血清中 FGF23 水平可以提示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的進展程度。

由于 FGF23 參與許多人類疾病的發(fā)生，因此將 FGF23 作為一個治療靶點將具有很好的研究前景，很多研究已經(jīng)證明了這種可能性。使用針對FGF23 的中和抗體可以使低磷酸鹽血癥小鼠血清中的磷酸鹽和維生素 D 濃度正?；@表明用FGF23 中和抗體治療低磷酸血癥的可能性?，F(xiàn)已證明針對 FGF23 N 端和 C 端的中和抗體可以提高小鼠血清中磷酸鹽和活化維生素 D 水平。其他可能的治療途徑包括使用 FGF23C 肽。FGF23 可以通過 C 端結合 klotho，因此，這些肽可以終止FGF-FGFR klotho 的結合以及減少 FGF-FGFR klotho 依賴的信號途徑。目前，我們實驗室正在研究可能的機制。FGF23 對慢性腎炎的作用尚不明了，但是該配體在此病中可能也起重要的藥理作用。

4 結語

成纖維細胞生長因子有著廣泛的生物學活性，它能促進神經(jīng)再生，對神經(jīng)元具有營養(yǎng)支持作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷修復以及血管生成、創(chuàng)傷修復等方面亦具有重要的作用。FGFs 作為創(chuàng)傷愈合的組織修復因子已廣泛應用于皮膚損傷、燒燙傷、潰瘍（例如角膜潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎等）、褥瘡、整形美容后傷口等各種創(chuàng)傷創(chuàng)面的治療。

FGF7 的促有絲分裂和細胞保護作用已經(jīng)在臨床上得到應用。其余的 FGFs，包括 FGF1、FGF2 和FGF4 已經(jīng)開始了臨床試驗，希望最終能應用于治療心血管疾病。FGF18 用于骨關節(jié)炎的治療研究處于初期階段；FGF5 抑制劑有望應用于治療非自身免疫性脫發(fā)。FGFs 在情緒病中的準確作用有待進一步的研究，但部分治療方案越來越關注 FGFs 的應用，其原因在于 FGFs 對于腦部的形成和神經(jīng)的發(fā)育起作用。

以 PTKs 作為靶點的治療已經(jīng)較為常見。FGFR 特異性抑制劑在腫瘤治療中的作用還有待觀望。最近的研究表明，小分子 FGFR 抑制劑能引起腫瘤細胞死亡，這至少能證明 FGFR 抑制劑在抗腫瘤治療中的前景。目前，拮抗 FGFR-PLCγ相互作用的抑制劑最具有開發(fā)潛力，因為聯(lián)合使用該抑制劑和 RTK 抑制劑能延緩藥物抗性的產(chǎn)生。

在內(nèi)分泌配體中，憑借其在糖尿病動物模型中的良好療效以及自身低毒的特點，F(xiàn)GF21成為家族中最有望開發(fā)成為藥物的配體。由于 FGF23 與某些疾病相關，因而使得它成為誘人的治療靶點。FGF23 抗體或者 FGF23 碳端多肽類似物最終有可能用于治療人類低磷酸血液疾病。另一個研究熱點是探討 FGF23 在慢性腎病中含量增加的原因，進一步的研究可能是應用 FGF23 配體治療腎病。

應用 FGF 治療疾病這一策略在臨床上相對較新，而 FGF 家族廣泛的生物活性也有待充分闡明。因此，未來的研究還將致力于闡明其生物活性和發(fā)現(xiàn)更多的藥理適應證。

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[2] Li XK, Gong SL. Fibroblast growth factor: Basic and Clinical Study. Changchun: Jilin University Publishing House, 2007. (in Chinese)李校堃, 龔守良. 成纖維細胞生長因子基礎與應用研究. 長春: 吉林大學出版社, 2007.

長江學者和創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃；國家自然科學基金項目（30870755）

325035 溫州，浙江省生物技術制藥工程重點實驗室/溫州醫(yī)學院藥學院

李校堃，Email：xiaokunli@163.net

2010-08-11

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.05.001