糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

李陽(yáng)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetesmellitus，DM)最主要的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致慢性腎衰竭的主要原因之一。DM病程10年以上者約50%并發(fā)DN，每年新增終末期腎病中，DN所占比例逐年升高[1]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)于2001年組織的全國(guó)各省市自治區(qū)近10年的24496例住院DM患者并發(fā)癥情況的調(diào)查報(bào)告表明，我國(guó)住院DM患者中并發(fā)腎臟病變者占33.6%[2]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，DM的患病率將不斷增加，隨之而來(lái)DN的發(fā)生率也將不斷升高，對(duì)DN的防治已經(jīng)成為當(dāng)前糖尿病和腎病學(xué)者們共同面臨的重要課題。

1 DN的發(fā)病機(jī)制

1.1 糖代謝異常

1.1.1 多元醇代謝通路的激活 多元醇通路又稱山梨醇通路，由醛糖還原酶(AR)及山梨醇脫氫酶(SDH)共同構(gòu)成。在糖尿病高糖條件下，繼發(fā)性的細(xì)胞內(nèi)高葡萄糖可以激活關(guān)鍵酶AR，導(dǎo)致葡萄糖大量轉(zhuǎn)換為山梨醇，山梨醇極性很強(qiáng)，不能自由透過(guò)細(xì)胞膜，于是在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積造成高滲狀態(tài)。大量細(xì)胞外液滲入，使細(xì)胞水腫致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。山梨醇蓄積形成滲透梯度以及D2葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性與肌醇載體結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)肌醇池耗竭，影響磷脂酰肌醇的合成，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。這種改變可能直接影響腎小球及腎小管細(xì)胞的功能。

1.1.2 蛋白激酶C 在高血糖狀態(tài)下可引起二酯酰甘油(DAG)合成增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DAG含量升高，進(jìn)而激活蛋白激酶C(PKC)。PKC的活化繼而激活細(xì)胞內(nèi)一些轉(zhuǎn)錄因子C-fos、C-jun，啟動(dòng)和增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成增加[1]。PKC的活化還可以抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性，導(dǎo)致NO生成降低，進(jìn)而抑制由NO介導(dǎo)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)合成，引起血管收縮功能的改變。此外，PKC能夠調(diào)節(jié)血小板的黏附、聚集與分泌功能，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞Von Willebrand因子的生成，增加血漿或組織中纖溶酶原活化物抑制(PAI-1)的含量和活性，從而促進(jìn)了糖尿病血管病變的高凝、低纖溶和高血液黏度的形成。

1.1.3 糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 近年的研究證明蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA等與還原糖之間形成的非酶促糖基化終末產(chǎn)物參與糖尿病腎病的發(fā)生。腎小球系膜細(xì)胞上有AGEs受體，AGEs與系膜細(xì)胞上特異性受體結(jié)合后，能增加系膜細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的釋放和ECM的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)腎小球肥大和腎小球硬化的發(fā)生[2]。AGEs還能與一些膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，使蛋白質(zhì)在組織中的沉積增加，ECM成分經(jīng)非酶糖化后具有抗基質(zhì)降解酶的能力，在體內(nèi)降解緩慢。表現(xiàn)為DN患者系膜基質(zhì)堆積、腎小球和腎小管基底膜的增厚，選擇性通透能力的喪失和蛋白尿的發(fā)生。此外，AGEs與血管內(nèi)皮細(xì)胞上AGEs受體結(jié)合后使血管壁通透性增加，減少內(nèi)皮細(xì)胞表面抗凝酶的表達(dá)，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病的形成。AGEs還能通過(guò)滅活NO，影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)。

1.1.4 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入需借助細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)糖攝入及糖代謝的第一道關(guān)卡，在介導(dǎo)糖尿病組織損傷中起重要作用。GLUT-1是腎小球系膜細(xì)胞上的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。有研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖可以在沒(méi)有胰島素的情況下經(jīng)GLUT-1進(jìn)入細(xì)胞。系膜細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入的多寡是由GLUT-1介導(dǎo)的，其本身功能狀態(tài)是決定細(xì)胞內(nèi)糖代謝的一個(gè)關(guān)鍵閥門，在血糖水平控制后已經(jīng)啟動(dòng)的GLUT-1功能亢進(jìn)狀態(tài)如持續(xù)存在，也能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的堆積及相應(yīng)的病理改變。

1.2 血流動(dòng)力學(xué)改變 糖尿病對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響包括兩個(gè)方面:一是全身高血壓的影響；另一方面是腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變。腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變直接參與了DN的發(fā)生，其中腎小球高濾過(guò)高灌注起關(guān)鍵作用。腎小球高濾過(guò)對(duì)腎小球三種固有細(xì)胞的功能均會(huì)造成不同程度的影響。腎小球高濾過(guò)使腎小球毛細(xì)血管切流壓增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能隨之發(fā)生一系列變化。包括細(xì)胞內(nèi)pH的變化，內(nèi)皮細(xì)胞釋放和合成血管活性因子的異常以及血管反應(yīng)性的改變[3]。腎小球內(nèi)高濾過(guò)狀態(tài)同樣會(huì)導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。腎小球內(nèi)高壓力使腎小球毛細(xì)血管處在一種擴(kuò)張狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)系膜區(qū)也造成一種牽張力。系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞在這種牽張力的作用下ECM合成增加，表現(xiàn)為系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚。腎小球高壓力、高濾過(guò)還能驅(qū)使血漿中一些大分子物質(zhì)通過(guò)毛細(xì)血管壁并滯留在局部。血漿大分子物質(zhì)在腎小球系膜區(qū)以及毛細(xì)血管壁的滯留進(jìn)一步加重了系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚的程度。此外，血中大分子物質(zhì)在系膜區(qū)的沉積還將刺激系膜細(xì)胞增殖，并使ECM的產(chǎn)生增加。

1.3 細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞因子在DN發(fā)病中的作用涉及到腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變、ECM代謝、細(xì)胞增殖和細(xì)胞肥大等諸多方面。根據(jù)不同細(xì)胞因子各自作用的特點(diǎn)可將其大致歸納為參與腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變的細(xì)胞因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)和血小板來(lái)源生長(zhǎng)因(PDGF)。參與細(xì)胞肥大:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、(IGF)-1；參與細(xì)胞增殖:PDGF、血小板生長(zhǎng)因子(FGF)；影響胰島素信號(hào)傳遞:TNF-α、IGF-1；參與細(xì)胞凋亡:TNF-α、TGF-β1。其中以TGF-β1為核心因子，TGF-β1在DN發(fā)病中的作用可以概括為:促使腎臟細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞肥大、增加系膜細(xì)ECM的產(chǎn)生、并通過(guò)增加基質(zhì)降解酶抑制物活性，抑制基質(zhì)降解酶合成而減少ECM的降解酶抑制物活性，抑制基質(zhì)降解酶合成而減少ECM的降解。

1.4 高同型半胱氨酸血癥 同型半胱氨酸(Hcy)，又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)中S2腺苷Hcy水解反應(yīng)后的產(chǎn)物，同時(shí)，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物。在蛋氨酸代謝通路中處于非常重要的地位。它將含硫氨基酸、還原型氨基酸、維生素B6、B12等代謝相互聯(lián)系起來(lái)，細(xì)胞內(nèi)形成的Hcy有3種代謝途徑:①再甲基化途徑；②轉(zhuǎn)硫化途徑；③直接釋放到細(xì)胞外液。Hcy對(duì)微血管損傷的機(jī)制尚未明確，推測(cè)可能是異常增高的Hcy進(jìn)入血液循環(huán)后，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外的濃度梯度和載體被動(dòng)的或主動(dòng)的轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生許多具有毒性作用的反應(yīng)氧系列，如過(guò)氧化氫、超氧化物陰離子、羥自由基等，使微血管內(nèi)皮細(xì)胞的自由基清除系統(tǒng)的水平下降，產(chǎn)生大量自由基，啟動(dòng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能減退；另外，高Hcy還可以誘導(dǎo)微血管平滑肌細(xì)胞增殖，激活凝血因子，促進(jìn)血小板黏附和聚集，加速微血管硬化和血栓形成。血漿Hcy水平增高可能通過(guò)以上這些環(huán)節(jié)使糖尿病患者腎小球微血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、微循環(huán)障礙、組織缺氧導(dǎo)致微血管病變的發(fā)生發(fā)展，從而引起和促進(jìn)DN。

2 DN的治療進(jìn)展

在DN的治療研究中，針對(duì)DN發(fā)病機(jī)制各個(gè)主要環(huán)節(jié)所做過(guò)的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，如醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C受體阻滯劑、針對(duì)導(dǎo)致DN發(fā)病的細(xì)胞因子阻滯劑等，雖然大多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得理想的效果，但在人類DN的驗(yàn)證中或結(jié)果不滿意或副作用過(guò)大，大多未能實(shí)際應(yīng)用[3]。因此在實(shí)際的臨床DN治療仍主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 控制血糖 糖尿病早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率增高及腎臟增大，當(dāng)血糖得到及時(shí)有效的控制時(shí)，這種改變可以恢復(fù)，此外控制高血糖可減少糖基化終末產(chǎn)物生成，減少糖基化終末產(chǎn)物對(duì)腎臟損害[4]英國(guó)糖尿病前瞻性研究顯示，強(qiáng)化治療控制血糖可以明顯減少糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿和臨床DN的危險(xiǎn)[5]。最近研究顯示，血糖控制與嚴(yán)格的血壓控制一樣能改善DN進(jìn)程，提高患者生存率。血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)目前推薦是:空腹血糖＜610mmol/L，餐后2h血糖＜810mmol/L，糖化血紅蛋白＜612%。但過(guò)于嚴(yán)格的血糖控制將增加低血糖的發(fā)生危險(xiǎn)，尤其是老年和腎功能嚴(yán)重受損患者，因此糖化血紅蛋白控制在＜710%即可。對(duì)于降糖藥物的選擇，并發(fā)有DN的糖尿病患者，胰島素應(yīng)盡早使用，可以有效控制血糖且無(wú)肝腎損害，在腎功能不全時(shí)，宜選用短效胰島素，以防止胰島素在體內(nèi)潴積發(fā)生低血糖。其他口服降糖藥物:α糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮類相對(duì)安全。促胰島素分泌劑除格列喹酮和瑞格列奈外，其他藥物應(yīng)盡量避免使用。由于雙胍類藥物以原形由腎臟排出，在體內(nèi)潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因此腎損害達(dá)臨床DN以上者不宜使用。近來(lái)對(duì)噻唑烷二酮類的研究顯示，其除了有降糖作用外，還可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，減慢DN進(jìn)程，其機(jī)制可能是:噻唑烷二酮類減少糖尿病患者腎系膜區(qū)基質(zhì)擴(kuò)張，噻唑烷二酮類激活系膜細(xì)胞的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)發(fā)揮局部的基因調(diào)控作用，同時(shí)噻唑烷二酮類還能降低動(dòng)物的三酰甘油和游離脂肪酸，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用[6]。

2.2 控制血壓 大量的研究顯示，控制糖尿病患者的高血壓狀態(tài)，可明顯減少DN的發(fā)生和發(fā)展、減少終末期腎病的發(fā)生[5]。血壓控制的目標(biāo):成年人控制在＜130/80mmHg(1mmHg=01133kPa)，對(duì)于尿蛋白定量＞110g/d的嚴(yán)重DN，血壓應(yīng)控制在＜125/75mmHg。對(duì)于降壓藥物的選擇，大量循證醫(yī)學(xué)已證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶C、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性減少DN尿蛋白的排出，減慢腎病進(jìn)展速度。其主要通過(guò)以下途徑:①血壓依賴性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，降低系統(tǒng)高血壓而間接降低腎小球內(nèi)“三高”(高血壓、高灌注、高通透)；②非血壓依賴性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈而直接降低腎小球內(nèi)“三高”；③非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性及減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，從而有效減少尿蛋白及保護(hù)腎臟功能，達(dá)到保護(hù)DN作用[7]。美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)2004年年會(huì)報(bào)道，對(duì)伴有大量蛋白尿的DN聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB療法，結(jié)果證實(shí)，兩藥合用較雙倍劑量單藥能顯著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，兩藥聯(lián)合使用可以降低致纖維化生長(zhǎng)因子的水平。除了合并有高血壓的DN患者應(yīng)首選ACEI和ARB治療外，血壓正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌證后，這兩類藥物應(yīng)作為DN預(yù)防和延緩發(fā)展的常規(guī)治療，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前認(rèn)為ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，如果血清肌酐升高35%以上應(yīng)停用。如果ACEI和ARB仍沒(méi)能理想的血壓控制，應(yīng)聯(lián)合使用鈣離子阻抗劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

2.3 低蛋白欽食 高蛋白飲食使體內(nèi)含氮產(chǎn)物增加，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，加重腎臟損害。對(duì)已發(fā)展致DN患者ADA建議:早期DN的患者蛋白攝入為0.8～1.0g/(kg·d)，進(jìn)入臨床DN為0.8 g/(kg·d)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降者蛋白質(zhì)的量為0.6g/(kg·d)，蛋白質(zhì)占總熱量不超過(guò)10%，并以優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白為主，并可適當(dāng)補(bǔ)充α酮酸制劑。限制蛋白質(zhì)后有可能引起營(yíng)養(yǎng)不良，應(yīng)增加熱卡建議125.5～146kJ/(kg·d) 。

2.4 調(diào)整異常的脂代謝 糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代謝異常。高血脂除引起動(dòng)脈硬化外，還可直接損傷腎，低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化學(xué)趨化作用，它被巨噬細(xì)胞攝取后可刺激其產(chǎn)生生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子，可促進(jìn)腎細(xì)胞間質(zhì)纖維化改變。同時(shí)，氧化低密度脂蛋白還能增加氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球內(nèi)過(guò)氧化物陰離子的生成，加快DN的進(jìn)展[8]。血脂控制的目標(biāo)為:總膽固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白＞1.1mmol/L，三酰甘油＜1.5mmol/L。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調(diào)脂藥。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調(diào)脂藥，以三酰甘油升高為主宜選貝特類。他汀類調(diào)脂藥除有調(diào)脂作用外，還可抑制單核細(xì)胞趨化因子基因的表達(dá)、減少纖維化因子的產(chǎn)生，從而延緩DN進(jìn)程[9]。

2.5 終末期腎病的治療 據(jù)統(tǒng)計(jì)1型糖尿病從診斷到臨床DN平均約19年，持續(xù)蛋白尿到死亡平均6年，總病程25年左右，2型糖尿病有時(shí)診斷時(shí)已發(fā)展至Ⅳ期或Ⅴ期DN。此外，V期DN常并發(fā)有心、肺功能的受損，因此，Ⅴ期DN的治療除了更加嚴(yán)格的血壓控制和低蛋白攝入外，透析是延長(zhǎng)壽命改善生活質(zhì)量的重要手段，并傾向于早期透析。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率降至15ml/min時(shí)應(yīng)開(kāi)始選擇腹膜或血液透析治療。DN腎衰竭患者經(jīng)透析5年的存活率可達(dá)28%左右。腎移植也是腎病Ⅴ期治療的重要手段之一。

2.6 生活方式的改變 包括限制蛋白質(zhì)的攝入量，禁止吸煙和加強(qiáng)體育鍛煉。吸煙不僅是心血管疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，而且是DN的危險(xiǎn)因素。2001年的糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查顯示，吸煙較空腹血糖、舒張壓、三酰甘油水平對(duì)DN損害更大。禁煙可以減少DN進(jìn)展的危險(xiǎn)性達(dá)30%[10]。運(yùn)動(dòng)不僅可以減少體內(nèi)脂肪的含量，還可以增加胰島素的敏感性。

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