不同劑量潑尼松試驗(yàn)與腫瘤溶解綜合征分析

潘建偉 林愈燈

近30多年來，兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的治療取得巨大進(jìn)展，預(yù)后明顯改善，目前主要治療手段仍為化學(xué)治療，而化療關(guān)鍵在于早期誘導(dǎo)緩解階段。對(duì)于高白細(xì)胞急性白血病的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒順利完成早期誘導(dǎo)緩解階段更應(yīng)多加防治腫瘤溶解綜合征(acute tumor lysis syndrome，ATLS)。腫瘤溶解綜合征是白血病及淋巴瘤等腫瘤治療中最緊急的并發(fā)癥，由于腫瘤細(xì)胞的大量溶解破壞，細(xì)胞代謝產(chǎn)物的快速釋放，超過了肝臟和腎臟排泄的能力，使代謝產(chǎn)物蓄積引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒等一系列代謝紊亂，病情進(jìn)展發(fā)展可發(fā)生急性腎功能衰竭并發(fā)肺水腫而危機(jī)生命。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 隨機(jī)抽取我院2005年1月～2009年6月初診確診急性淋巴細(xì)胞白血病并外周白細(xì)胞≥100×109/L病例22例，男13例，女9例；年齡5～12歲，中位年齡9歲，外周血白細(xì)胞102.5×109/L～575.2×109/L。其中常規(guī)劑量潑尼松試驗(yàn)及小劑量開始進(jìn)行潑尼松試驗(yàn)各11例。

1.2 方法

1.2.1 潑尼松試驗(yàn) 所有病例確診后均給予水化(靜脈補(bǔ)液≥2000mL/m2)、堿化尿液、口服別嘌醇預(yù)防高尿酸血癥。按照BFM2002為基礎(chǔ)的廣州地區(qū)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療協(xié)作組方案(GZ2002ALL)行潑尼松試驗(yàn)。潑尼松每日目標(biāo)劑量60mg/(m2·d)常規(guī)劑量開始劑量為每日量的25%，快速增加至目標(biāo)劑量(劑量從50%～75%～100%，要求在5d內(nèi)完成)。第一周的潑尼松累積劑量應(yīng)≥210mg/m2。小劑量為0.2～0.5mg/(kg·d)開始治療。潑尼松試驗(yàn)期間均常規(guī)予保護(hù)胃腸黏膜、抑制胃酸分泌等治療，預(yù)防激素副作用。

1.2.2 臨床觀察 潑尼松試驗(yàn)前均排除電解質(zhì)紊亂及肝、腎功能損害指標(biāo)。潑尼松試驗(yàn)期間嚴(yán)密觀察生命體征、尿量，每天復(fù)查血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)及肝、腎功能指標(biāo)。

1.2.3 試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn) ATLS按Kadart的診斷標(biāo)準(zhǔn)，化療4d內(nèi)有兩種以下代謝變化者(血磷、血鉀、血尿酸或尿素氮濃度增高25%，或血鈣濃度下降25%者。除此之外，血鉀＞6mmol/L和急性腎功能衰竭可診斷臨床腫瘤溶解綜合征。

2 結(jié)果

小劑量開始潑尼松試驗(yàn)一組未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。常規(guī)劑量潑尼松試驗(yàn)組發(fā)生腫瘤溶解綜合征4例，ATLS發(fā)生率36.7%，與小劑量開始潑尼松試驗(yàn)一組有顯著性差異(P＜0.01)，其中1例在開始潑尼松試驗(yàn)24h內(nèi)發(fā)生明顯高血鉀臨床表現(xiàn)，血鉀6.15mmol/L，經(jīng)搶救后病情好轉(zhuǎn)，順利完成潑尼松試驗(yàn)。其余3例均出現(xiàn)尿酸、血鉀在4d內(nèi)上升超過25%或血鈣在4d內(nèi)下降超過25%，無明顯臨床表現(xiàn)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者潑尼松試驗(yàn)1周后外周白細(xì)胞數(shù)在(0.97～19.3)×109/L，外周血涂片幼稚淋巴細(xì)胞均≤1.0×109/L，潑尼松試驗(yàn)均敏感。

3 討論

高白細(xì)胞急性白血病的急性淋巴細(xì)胞白血病患者因腫瘤高負(fù)荷，潑尼松試驗(yàn)容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解破壞，人體中98%鉀離子存在于細(xì)胞內(nèi)，腫瘤細(xì)胞溶解將細(xì)胞內(nèi)大量鉀離子釋放，腎功能不全加重高血鉀癥。幼稚淋巴細(xì)胞所含磷比例比成熟淋巴細(xì)胞多4倍，淋巴系腫瘤溶解時(shí)血磷大多增高。增高的磷酸根離子與血液中的離子鈣結(jié)合，形成磷酸鈣排除體外，繼發(fā)低血鈣。另外磷酸鈣可在腎小管內(nèi)沉積，加重腎衰竭，腫瘤細(xì)胞破壞釋放的組織凝血活酶，也可激活凝血系統(tǒng)誘發(fā)DIC。大量腫瘤細(xì)胞破壞后，DNA分解，大量次黃嘌呤生成，尿酸在酸性環(huán)境中易沉積，由于腎遠(yuǎn)曲小管及集合管具有酸化功能，尿酸多在此沉積，形成尿酸結(jié)晶，造成腎小管堵塞，最終引起急性腎衰竭。

對(duì)于高白細(xì)胞急性白血病(HAL)治療期間腫瘤溶解綜合征的潛在危險(xiǎn)不可避免，急性淋巴細(xì)胞白血病早期潑尼松試驗(yàn)所致的腫瘤溶解綜合征更不能忽視，但早期的預(yù)防，在不影響治療方案情況下盡可能選擇減少腫瘤溶解綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療劑量及方法，可以減少腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。本例比較按常規(guī)劑量及從小劑量開始兩組不同潑尼松試驗(yàn)，1周后外周血涂片幼稚淋巴細(xì)胞均≤1.0×109/L，無明顯差別。但腫瘤溶解綜合征的發(fā)生率有明顯差別。

國(guó)內(nèi)大量文章顯示造成我國(guó)ALL患者治療后死亡的主要原因是感染、出血等化療副作用，因此，如何處理好化療的合并癥是提高ALL患兒存活率的關(guān)鍵。兒童ALL的現(xiàn)代治療目標(biāo)不但要使患兒獲得緩解和長(zhǎng)期生存，而且還要使他們能提高質(zhì)量地生存，因此既強(qiáng)調(diào)早期強(qiáng)烈化療，還要努力避免化療后的副作用。對(duì)于高白細(xì)胞急性白血病(HAL)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，在水化(靜脈補(bǔ)液≥2000mL/m2)、堿化尿液、口服別嘌醇預(yù)防高尿酸血癥基礎(chǔ)上，選取小劑量開始潑尼松試驗(yàn)?zāi)茏畲笙薅壬戏乐文[瘤溶解綜合征，使進(jìn)一步化療能順利進(jìn)行，降低急性淋巴細(xì)胞白血病早期死亡率。

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