血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C與胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系研究進(jìn)展

高 峰 綜述,孫治君審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺、胰腺、甲狀腺外科 400010)

胰腺癌(pancreatic cancer)是一種起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度極高、治療效果及預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤,被稱為“癌中之王”,其發(fā)病率近年呈上升趨勢(shì)。在美國(guó),胰腺癌列為癌相關(guān)死亡第4位。胰腺癌在明確診斷后平均生存時(shí)間為3～8個(gè)月。由于胰腺癌侵襲性高、診斷困難、缺乏有效治療,僅5%的患者生存期超過(guò)5年[1]。研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌早期即發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,是導(dǎo)致其預(yù)后極差的主要原因之一[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者平均5年生存率只有0%～7.8%。因此研究胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制已成為臨床進(jìn)行胰腺癌防治的迫切需要。近年研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)在胰腺癌淋巴管生成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面起重要作用,是目前被認(rèn)為與癌的淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)的重要因子,主要通過(guò)其特異性受體flt-4(VEGFR-3)發(fā)揮作用,介導(dǎo)胰腺癌淋巴管生成,與胰腺癌淋巴擴(kuò)散及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。本文綜合近年文獻(xiàn),就VEGF-C與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系綜述如下。

1 VEGF-C概述

1.1 VEGF-C基因結(jié)構(gòu)、表達(dá)及分子結(jié)構(gòu)特征 VEGF-C屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血小板源生長(zhǎng)因子(VEGF/PDGF)家族成員,于1996年被Joukov等從人前列腺癌細(xì)胞系PC3中分離純化,是最早被發(fā)現(xiàn)的促淋巴管生成因子。VEGF-C與VEGF-A有大約30%的同源性,通過(guò)與其VEGFR-3結(jié)合,誘導(dǎo)淋巴管特異性淋巴內(nèi)皮過(guò)度增殖。人類的VEGF-C基因定位于染色體4q34,長(zhǎng)度為40 kb,含有7個(gè)外顯子。其中外顯子3和4編碼VEGF同源區(qū),外顯子5和7編碼富含半胱氨酸的C6C10CRC型的基序,外顯子6編碼絲蛋白典型的C10CXCXC基序。VEGF-C基因的上游啟動(dòng)序列包括SP-1、AP-2、NF-κ B等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn),但無(wú) TATA盒。VEGF-C mRNA主要表達(dá)于胚胎及成人淋巴結(jié)、心臟、胎盤、小腸、甲狀腺和卵巢,少量表達(dá)于肺、胸腺、前列腺和外周血白細(xì)胞等。近年研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C廣泛表達(dá)于多種人類腫瘤,研究證實(shí)在胃癌、胰腺癌、口腔癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、腎透明細(xì)胞癌、部分肉瘤、惡性黑色素瘤、白血病細(xì)胞及乳腺癌組織中均存在VEGF-C。并且VEGF-C在腫瘤灶的不同部位其表達(dá)水平也不相同,VEGF-C在位于腫瘤邊緣區(qū)的組織中的表達(dá)水平明顯高于腫瘤中心。

人類VEGF-C由419個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成,包括N-端信號(hào)序列區(qū)、N-端前肽區(qū)、VEGF同源區(qū)和C-端前肽區(qū)。VEGF-C屬分泌性多肽,經(jīng)蛋白水解加工,形成以一個(gè)多肽鏈的C-端前肽和另一個(gè)多肽鏈的N-端經(jīng)二硫鍵連接的同源二聚體,可與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

1.2 VEGF-C 的調(diào)控 研究表明 PDGF、EGF、TNFα、IL-1α、IL-6、HIF-1α、COX-2等能上調(diào) VEGF-C的表達(dá),而糖皮質(zhì)激素可下調(diào)VEGF-C的表達(dá)。最近研究表明缺氧可誘導(dǎo)高水平VEGF-C和(或)VEGFR-3在靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)[3]。Zhang等[4]研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C在COX-2介導(dǎo)下過(guò)度表達(dá),促進(jìn)胃癌患者淋巴管生成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Katsuta等[5]發(fā)現(xiàn) HIF-1α和VEGF-C mRNAs在5種食管鱗癌細(xì)胞株中均有表達(dá),48例食管鱗癌手術(shù)標(biāo)本中HIF-1α陽(yáng)性率為70.8%,VEGF-C陽(yáng)性率為60.4%。表明HIF-1α通過(guò)誘導(dǎo)食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中VEGF-C的表達(dá)而促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移。Yano等[6]研究發(fā)現(xiàn),在雄激素非依賴型前列腺癌細(xì)胞中,糖皮質(zhì)激素通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體途徑顯著下調(diào)VEGF-C基因表達(dá)及蛋白生成,從而抑制腫瘤淋巴管生成。該過(guò)程可完全被糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)。

1.3 VEGF-C受體及作用 VEGF-C的受體有VEGFR-2和VEGFR-3兩個(gè),位于細(xì)胞膜表面,都屬于酪氨酸激酶受體類,具有受體酪氨酸激酶(RTK)活性。VEGFR-2在血管、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上均有表達(dá)。VEGFR-3在胚胎早期表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,到胚胎后期和出生后僅表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。Yonemura等發(fā)現(xiàn),在某些腫瘤組織中,VEGFR-3主要表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,少數(shù)表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞。VEGF-C與VEGFR-2結(jié)合,可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成。VEGFC/VEGFR-3通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)和磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase)信號(hào)通路對(duì)人類淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和存活起重要作用。

VEGF-C具有誘導(dǎo)淋巴管生成和血管生成的雙重功能。近年來(lái),人們更多關(guān)注的是VEGF-C在腫瘤淋巴管生成中的作用。多數(shù)研究證實(shí)VEGF-C誘導(dǎo)的腫瘤淋巴管生成是各類腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。VEGF-C與 VEGFR-3結(jié)合誘導(dǎo)VEGFR-3酪氨酸激酶磷酸化,引起淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增生,從而使淋巴管生成或擴(kuò)張。VEGF-C表達(dá)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制可能是促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮增生和血管浸潤(rùn),淋巴管數(shù)目增多,增大了腫瘤細(xì)胞與淋巴管內(nèi)皮接觸的表面積;增加脈管的通透性;改變淋巴管內(nèi)皮黏附特性或表面趨化因子的表達(dá)。

2 VEGF-C與胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.1 VEGF-C在胰腺癌中的表達(dá)及調(diào)控 近年來(lái),有關(guān)VEGF-C與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的研究逐漸增多。國(guó)內(nèi)報(bào)道相對(duì)較多,臨床研究較實(shí)驗(yàn)研究為多。李凱等[7]用免疫組化SP法檢測(cè)67例人胰腺癌組織,發(fā)現(xiàn) VEGF-C陽(yáng)性表達(dá)率為64.2%。VEGF-C的表達(dá)和胰腺癌分化程度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均呈顯著相關(guān)(P＜0.05),且胰腺癌微淋巴管密度(LVD)與 VEGF-C的表達(dá)程度明顯相關(guān)(P＜0.01)。VEGFR-3不僅在腫瘤淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá),還在部分腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。表明VEGF-C通過(guò)其受體VEGFR-3促進(jìn)胰腺癌淋巴管生成、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胡安國(guó)等[8]用免疫組化法檢測(cè)30例胰腺癌組織,發(fā)現(xiàn)胰腺癌VEGF-C蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為73.0%,且表達(dá)具有異質(zhì)性,腫瘤周邊部位顯著高于腫瘤中心部位,其表達(dá)與腫瘤的部位、分化程度、組織學(xué)類型無(wú)關(guān),與腫瘤的TNM分期有關(guān),Ⅲ～Ⅳ期顯著高于Ⅰ～Ⅱ期。在VEGF-C蛋白陽(yáng)性組,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均顯著增多。表明VEGF-C與誘導(dǎo)胰腺癌淋巴管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。何軍等[9]用免疫組化法觀察33例人胰腺癌標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)VEGF-C、VEGFR-3在胰腺癌組織中的表達(dá)比例較在癌旁正常胰腺組織中的表達(dá)比例明顯增高,且VEGF-C的表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組。胰腺癌組織中VEGF-C的表達(dá)與患者的年齡、性別、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。VEGFC有可能通過(guò)與VEGFR-3結(jié)合促進(jìn)癌組織中淋巴管生成。雷春等[10]運(yùn)用免疫組化法檢測(cè)30例胰腺癌、癌旁組織、正常胰腺組織中VEGF-C蛋白表達(dá)。結(jié)果表明VEGF-C蛋白在胰腺癌中陽(yáng)性表達(dá)率為70.0%,且在胰腺癌、癌旁組織、正常組織中的表達(dá)呈下降趨勢(shì)。VEGF-C表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床病理分期呈正相關(guān)性(P＜0.05),與胰腺癌組織學(xué)分化程度呈負(fù)相關(guān)(P＜0.001)。VEGF-C表達(dá)與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分化程度、腫瘤大小以及胰腺癌TNM分期有關(guān),但與患者年齡、性別無(wú)關(guān)。牛作興等[11]運(yùn)用免疫組化法檢測(cè)40例胰腺癌組織,發(fā)現(xiàn) VEGF-C蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為72.5%,腫瘤周邊部位顯著高于腫瘤中心部位,且VEGF-C蛋白陽(yáng)性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多。說(shuō)明VEGF-C的表達(dá)與胰腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。Tang等[12]用Northern blot法發(fā)現(xiàn)在所有正常和胰腺癌組織標(biāo)本中,均有1個(gè)2.4 kb VEGF-C mRNA轉(zhuǎn)錄片段表達(dá),且 VEGF-C mRNA在胰腺癌組織標(biāo)本中增加了3.6倍,表明VEGF-C在胰腺癌中過(guò)度表達(dá)。VEGF-C在正常組織和癌組織標(biāo)本中分布不同,在正常胰腺組織,VEGF-C在胰島相當(dāng)豐富,較少表達(dá)于胰管細(xì)胞,偶爾表達(dá)于腺泡細(xì)胞。相反,VEGF-C在胰腺導(dǎo)管樣癌細(xì)胞中表達(dá)豐富。單變量分析示胰腺癌細(xì)胞VEGF-C表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。盡管VEGF-C陽(yáng)性患者生存時(shí)間縮短,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),VEGF-C不是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。Zhang等[13]用免疫組化法研究30例胰腺腺癌(pancreatic adenocarcinoma,PAC)組織標(biāo)本,發(fā)現(xiàn) VEGF-C陽(yáng)性表達(dá)率為 73.0%,在腫瘤中央VEGF-C蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為30.0%,顯著低于腫瘤周邊部位(73.3%)。腫瘤周邊VEGF-C表達(dá)與PAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后顯著相關(guān)。Kurahara等[14]研究58例胰頭癌患者,發(fā)現(xiàn)腫瘤周邊VEGF-C和VEGF-D高表達(dá)組較低表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著增高。腫瘤周邊VEGF-C和VEGF-D均高表達(dá)組胰頭癌患者5年生存率顯著低于低表達(dá)組。表明胰頭癌患者腫瘤周邊VEGF-C和VEGF-D表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后顯著相關(guān)。Schneider等[15]研究胰腺癌手術(shù)標(biāo)本和胰腺癌細(xì)胞株,發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部淋巴管常常塌陷,且無(wú)功能。而腫瘤周圍淋巴管擴(kuò)增,轉(zhuǎn)移灶內(nèi)可見大量淋巴管;VEGF-C在胰腺癌組織及胰腺癌細(xì)胞株表達(dá)豐富,VEGFR-3表達(dá)于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞。胰腺癌細(xì)胞分泌的VEGF-C以旁分泌方式作用于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞VEGFR-3,促進(jìn)局部腫瘤生長(zhǎng),導(dǎo)致淋巴管穩(wěn)定性喪失,有助于癌細(xì)胞進(jìn)入腫瘤周圍淋巴管;VEGF-C的表達(dá)和胰腺癌患者的預(yù)后無(wú)相關(guān)性。Ochi等[16]用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胰腺癌細(xì)胞株VEGF-C的分泌,并檢測(cè)不同細(xì)胞株在體外對(duì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞(lymphatic endothelial cells,LECs)的影響。發(fā)現(xiàn)VEGF-C mRNA表達(dá)于細(xì)胞株 MIAPaCa-2、PANC-1、SW1990和 Capan-2V,而 BxPC-3無(wú)表達(dá)。重組人 VEGF-C(recombinant human VEGF-C,rVEGF-C)呈劑量依賴性增加LECs遷移的數(shù)量,并證實(shí)胰腺癌細(xì)胞株分泌VEGF-C與腫瘤淋巴管生成相關(guān)。

目前大多數(shù)臨床及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果認(rèn)為:(1)VEGF-C在人胰腺癌組織、胰腺癌細(xì)胞株中的陽(yáng)性表達(dá)率及水平明顯增高,VEGF-C陽(yáng)性表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多,且胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組VEGF-C表達(dá)顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移組,說(shuō)明VEGF-C與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān);(2)VEGF-C在腫瘤周邊部位表達(dá)顯著高于腫瘤中心部位,與腫瘤周圍淋巴管增殖有關(guān);(3)VEGF-C與腫瘤大小、臨床病理分期有關(guān);(4)VEGF-C與患者的性別、年齡、腫瘤部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;(5)VEGF-C通過(guò)與VEGFR-3結(jié)合促進(jìn)胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(6)VEGF-C與胰腺癌組織分化程度、類型,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后等方面的關(guān)系各家報(bào)道不一。

研究發(fā)現(xiàn)IL-1α和IL-6均可刺激胰腺癌細(xì)胞VEGF-C基因明顯增加,是胰腺癌細(xì)胞合成和分泌VEGF-C的調(diào)節(jié)因子[17]。另外,胰腺癌VEGF-C表達(dá)及作用機(jī)制可能受腫瘤細(xì)胞局部微環(huán)境所調(diào)控。韓保衛(wèi)等[18]研究VEGF-C反義寡核苷酸對(duì)胰腺癌原位種植瘤模型中PANC-1細(xì)胞凋亡的影響,發(fā)現(xiàn)通過(guò)反義寡核苷酸技術(shù)特異性下調(diào)自發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶胰腺癌細(xì)胞VEGF-C的表達(dá)水平,結(jié)果顯示對(duì)各自生物學(xué)行為的影響卻不同。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶胰腺癌細(xì)胞的凋亡率明顯增加,而原發(fā)灶胰腺癌細(xì)胞的改變卻不明顯。認(rèn)為VEGF-C在胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中扮演著特殊的角色[18],即VEGF-C表達(dá)及作用機(jī)制可能受腫瘤細(xì)胞局部微環(huán)境所調(diào)控[19],符合Paget′s的腫瘤“種子和土壤”學(xué)說(shuō)。

2.2 VEGF-C與胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制 研究表明,VEGF-C及其受體VEGFR-3在人胰腺癌中過(guò)度表達(dá)是普遍現(xiàn)象,且有助于淋巴管生成和轉(zhuǎn)移。Tang等[12]研究認(rèn)為VEGF-C是淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異有絲分裂原,在胰腺腫塊內(nèi)VEGF-C以旁分泌和自分泌方式作用于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致癌細(xì)胞淋巴管侵襲增加和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴管生成活躍的癌腫很容易通過(guò)淋巴管系統(tǒng)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。因?yàn)榱馨凸軆?nèi)皮連接不緊密,基底膜不連續(xù),腫瘤細(xì)胞僅需黏附到淋巴內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞之間的細(xì)胞內(nèi)間隙遷徙,有助于胰腺腫瘤生長(zhǎng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胰腺癌由于腫瘤壓迫或堵塞胰腺導(dǎo)管,常合并慢性胰腺炎;炎細(xì)胞和癌細(xì)胞分泌IL-1α和IL-6促進(jìn)癌細(xì)胞生成VEGF-C,有助于胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展[17]。

綜上所述,大多數(shù)研究認(rèn)為VEGF-C促進(jìn)胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能機(jī)制為VEGF-C通過(guò)其受體VEGFR-3促進(jìn)胰腺癌淋巴管生成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;與其他惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有良好的一致性。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前多數(shù)研究認(rèn)為胰腺癌VEGF-C過(guò)度表達(dá)與淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),VEGF-C可作為判斷胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。另外,研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C的靶向干預(yù)可抑制轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中胰腺癌細(xì)胞的凋亡、降低區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[18]。Li等[20]發(fā)現(xiàn)用VEGF-C反義寡核苷酸干預(yù)可以顯著降低胰腺癌裸鼠原位種植瘤模型VEGF-C的表達(dá)水平,并對(duì)淋巴管生成有抑制作用。Ochi等[16]發(fā)現(xiàn)重組人 VEGFR-3/Fc復(fù)合體(rVEGF R3/Fc chimera)可顯著抑制胰腺癌VEGF-C誘導(dǎo)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移。因此,針對(duì) VEGF-C、VEGFR-3及其信號(hào)通路的靶向干預(yù)可抑制胰腺癌淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,為胰腺癌治療提供新的思路和方法。

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