中藥加速骨折愈合機(jī)理的研究

(防城港市第一人民醫(yī)院,廣西防城港538021)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療骨折已有數(shù)千年歷史,積累了豐富經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為不管內(nèi)服或外用藥物均有活血化瘀、消腫止痛、續(xù)筋接骨的功能,補(bǔ)腎藥物還有壯骨長(zhǎng)骨功能[1-2]。大量實(shí)驗(yàn)或臨床研究資料證實(shí)骨折愈合存在藥物因素,應(yīng)用中藥有加速骨折愈合的作用,研究取得了可喜的進(jìn)展?，F(xiàn)將近10年來(lái)中藥加速骨折愈合機(jī)理的研究及應(yīng)用情況,概述如下。

1 改善骨折部位血運(yùn)

中藥內(nèi)服、外用是中醫(yī)骨傷科的特色所在,能夠改善全身和局部的血液循環(huán)而對(duì)骨折愈合有促進(jìn)作用。黃星垣等[3]將骨折患者120例分為兩組。對(duì)照組為單純常規(guī)治療,治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上,采用傷科洗方(杜仲、桑寄生、秦艽等)熏洗,連用 4周,治療后評(píng)價(jià)骨折愈合情況,兩組對(duì)比分析,結(jié)果治療組總有效率為98.3%,對(duì)照組為93.3%,兩組比較(P＜0.05)。認(rèn)為傷科洗方具有改善局部血液循環(huán)、促進(jìn)骨折愈合的作用。趙志強(qiáng)等[4-5]的實(shí)驗(yàn)均證實(shí)中藥能改善血液流變,促進(jìn)血液循環(huán),可加速骨折愈合。表明了中藥能夠促進(jìn)骨痂微血管形成,改善骨折部位血液循環(huán),從而加速骨折愈合。

2 調(diào)節(jié)骨折愈合期間的微量元素

在骨折愈合過(guò)程中微量元素起著重要的作用。鋅在骨鹽的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用;錳參與膠原纖維合成,骨痂中黏多糖的合成也需要錳的參與[6];銅參與彈性蛋白和膠原蛋白的交聯(lián)。缺銅時(shí)會(huì)影響骨膠原的合成和穩(wěn)定,骨骼生長(zhǎng)障礙,成骨細(xì)胞活動(dòng)停滯[7]。趙曉蓮等[8]研究亦發(fā)現(xiàn)在骨缺損的家兔給予含紅花的顆粒后,銅、鋅的含量在骨折后2～5周血清中用藥組均高于對(duì)照組,在骨痂中也高于對(duì)照組。

3 促進(jìn)鈣鹽的沉積

王毅等[9]的研究發(fā)現(xiàn)血鈣含量與骨折后鈣鹽沉積速度成正相關(guān)。李勃等[10]研究在骨折早期血鈣增高,而生脈成骨膠囊能更好的促進(jìn)血鈣的增高,與對(duì)照組相比(P＜0.05),有效地提高血中鈣的濃度,為下一步鈣的沉積作好儲(chǔ)備。劉會(huì)玲等[11]研究發(fā)現(xiàn)抗骨增生膠囊在骨折中期有促進(jìn)鈣化的作用。

4 影響成骨細(xì)胞

在骨折愈合的成骨階段,I型膠原是主要膠原,由成骨細(xì)胞分泌;在軟骨形成期,Ⅱ型膠原是主要膠原 ,由成軟骨分泌。何偉等[12]通過(guò)研究淫羊藿苷對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化以及對(duì)核心結(jié)合因子α 1(Cbfα 1)、骨形成蛋白-2(BMP2)、骨形成蛋白-4(BMP4)mRNA表達(dá)的影響,認(rèn)為淫羊藿苷具有降低骨高轉(zhuǎn)換率、增加骨礦含量、促進(jìn)骨形成的作用。體外培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)淫羊藿既促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,又促進(jìn)其進(jìn)一步分化成熟,能夠提高成骨細(xì)胞骨形成的功能;促進(jìn)骨組織蛋白質(zhì)合成,并且還有抑制體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞(osteclast,oC)增殖和形成骨陷窩的作用。

5 加速血腫吸收、機(jī)化

在骨折早期通過(guò)去瘀可以加速血腫吸收、機(jī)化而到達(dá)中后期的新生、骨合的目的。洪積波等[13]通過(guò)傷科接骨片在骨折愈合中的作用研究,結(jié)果表明傷科接骨片可顯著降低全血黏度及血漿黏度,改善血液流變性,使骨折部位的血供得到明顯改善,加速血腫吸收、機(jī)化,促使纖維組織增生,纖維骨痂形成加快,成骨細(xì)胞再生活躍,從而縮短纖維骨痂轉(zhuǎn)變?yōu)楣切怨丘璧倪^(guò)程。

6 加速轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)

TGF-β能促進(jìn)血管生成,可促進(jìn)骨膜間充質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,刺激I型膠原、骨連結(jié)素和骨橋蛋白的合成[14]。張俐等[15]發(fā)現(xiàn)給脛骨骨折大鼠灌胃活血化瘀湯(蒲黃、姜黃、當(dāng)歸等)可測(cè)得活血化瘀湯組TGF-β的表達(dá)較生理鹽水組強(qiáng)(P＜0.01)。劉英杰等[16]觀察活血駁骨丸對(duì)骨折后內(nèi)源性bFGF分泌及早期骨痂質(zhì)量的影響的結(jié)論與此相符。

7 增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)

王軒等[17]通過(guò)觀察桃仁、木香、黃芪分別與紅花配伍對(duì)成年SD大鼠早期橈骨骨折愈合過(guò)程中骨痂厚度及VEGF表達(dá)的影響的研究,發(fā)現(xiàn)木香、紅花配伍能顯著提高SD大鼠早期橈骨骨折斷端局部VEGF的表達(dá)水平,增加骨痂厚度。提示理氣活血法是四肢閉合骨折早期有效內(nèi)治法。

8 促進(jìn)胰島素樣因子(IGF-I)的產(chǎn)生

人們發(fā)現(xiàn)IGF-I是重要的骨形成調(diào)節(jié)因子之一。它在體外可刺激骨細(xì)胞增殖和骨基質(zhì)合成,在體內(nèi)則可加速骨生長(zhǎng)[18]。王勇剛等[19]通過(guò)運(yùn)用補(bǔ)腎活血法對(duì)切除卵巢方法復(fù)制的骨質(zhì)疏松癥大鼠模型進(jìn)行干預(yù)的研究,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血組、雌激素組大鼠血清IGF-I水平明顯高于模型組。假手術(shù)組、補(bǔ)腎活血組和雌激素組大鼠骨小梁排列密集,互相連接成網(wǎng)狀,骨小梁厚度大、間距,明顯優(yōu)于模型組,且3組間無(wú)明顯差異。據(jù)此認(rèn)為補(bǔ)腎活血法具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收、防止骨丟失、維持骨組織的正常結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性的作用,其作用機(jī)制可能與提高血清IGF-I水平有關(guān)。

9 提高骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)含量

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20]顯示:骨折后3 d,血腫及間充質(zhì)細(xì)胞BMPs呈陽(yáng)性,骨折后7 d,間充質(zhì)細(xì)胞的BMPs陽(yáng)性率升高,骨小梁周圍亦可見(jiàn)BMPs陽(yáng)性成骨細(xì)胞,骨折斷端的微動(dòng)或每天對(duì)骨折骨痂的延長(zhǎng),可加速BMPs的釋放。骨折愈合到改建階段時(shí),BMPs表達(dá)明顯降低。侯曉峰等[21]將雄性SD大鼠造成右脛骨中段骨折,給予鹿茸粉末混懸液,結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥組BMP-2含量高于同期的對(duì)照組(P＜0.01),峰值出現(xiàn)在第2周。王志文等[22]的研究得到進(jìn)一步證實(shí)。筆者認(rèn)為,中藥對(duì)骨形成的影響有可能是通過(guò)介導(dǎo)BMPs而發(fā)揮作用的。

10 結(jié)語(yǔ)

目前,對(duì)中藥加速骨折愈合的機(jī)理研究已取得了可喜的進(jìn)展。研究認(rèn)為,中藥能改善骨折部位血運(yùn)、調(diào)節(jié)骨折愈合期間的微量元素、促進(jìn)鈣鹽沉積、影響軟骨細(xì)胞、加速血腫吸收、機(jī)化,加速 TGF-β的表達(dá)、增加VEGF的表達(dá)、促進(jìn)IGF-Ⅰ的產(chǎn)生、提高BMPs含量等,從而加速骨折愈合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨折的研究已進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代,深入到細(xì)胞分子水平[23-26]。據(jù)研究,多種細(xì)胞因子,即骨生長(zhǎng)因子和骨調(diào)節(jié)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ/-Ⅱ(IGF-Ⅰ/-Ⅱ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、骨鈣蛋白、β2微球蛋白等都參與了骨折愈合過(guò)程如骨細(xì)胞的增殖、致有絲分裂、分化、趨化以及基質(zhì)合成的調(diào)節(jié)。中藥治療骨折,療效顯著,但其加速骨折愈合的機(jī)理十分復(fù)雜。目前現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)手段和方法已廣泛地運(yùn)用到中藥加速骨折愈合機(jī)理的研究和闡述中,但是中藥中究竟是何種成分對(duì)骨折愈合起作用,具體作用于哪一個(gè)環(huán)節(jié),如何把中藥加速骨折愈合機(jī)理研究結(jié)果與臨床有機(jī)結(jié)合仍是今后中藥促進(jìn)骨折愈合研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

[1]李小生,唐楊,王茂泓.“腎主骨”與腎性骨病理論探討[J].江西中醫(yī)藥,2006,37(279):12-13.

[2]王善金.腎主骨理論的現(xiàn)代研究概況[J].光明中醫(yī),2006,21(2):54-55.

[3]黃星垣,李大剛.傷科洗方促進(jìn)骨折愈合的臨床觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2009,5(3):40-41.

[4]趙志強(qiáng),王體沛,王俊芳.丹參與川芎嗪對(duì)家兔骨折后血液流變學(xué)的影響[J].中華中醫(yī)學(xué)雜志,2005,29(5):374.

[5]甄廣永.鹿茸壯骨膠囊促進(jìn)骨折愈合療效觀察[J].貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,32(1):55-56.

[6]胡學(xué)武,游長(zhǎng)征,熊輝.中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合分子機(jī)理研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2006,12(10):79-81.

[7]姚建鋒,許鵬,李毅,等.老年髖部骨折患者血清中宏量及微量元素含量分析[J].廣東微量元素科學(xué),2007,14(2):13.

[8]趙曉蓮,饒生,李晶,等.紅花對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性骨折愈合中鋅、銅含量的影響[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2004,27(2):43-44.

[9]王毅,于順祿,郭若霖,等.重組人甲狀旁腺激素(1—34)片段促進(jìn)動(dòng)物骨折愈合的研究[J].天津醫(yī)藥,2006,34(12):880-883.

[10]李勃,石宇雄,袁浩.生脈成骨膠囊對(duì)骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].陜西中醫(yī),2009,30(5):626-628.

[11]劉會(huì)玲,張愛(ài)民,王瑋杰.C R鉬靶X射線對(duì)應(yīng)用抗骨增生膠囊治療骨折模型大鼠骨痂密度的評(píng)價(jià)[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2008,12(20):3893-3896.

[12]何偉,李自力,崔元璐,等.淫羊藿苷對(duì)大鼠成骨細(xì)胞核結(jié)合因子α 1、骨形成蛋白-2、骨形成蛋白-4 mRNA表達(dá)的影響[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2009,41(6):669-673.

[13]洪積波,吳華.傷科接骨片促進(jìn)骨折愈合作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,28(9):111-114.

[14]史達(dá),許瀟.生骨紫金丹在骨折愈合過(guò)程中對(duì)TGF-β1和bFGF影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(10):1875-1877.

[15]張俐,楊宗宇,李楠,等.活血化瘀湯對(duì)大鼠骨折愈合中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 &mRNA與蛋白表達(dá)及軟骨內(nèi)成骨的作用[J].中國(guó)臨床康復(fù),2006,10(31):40-42.

[16]劉英杰,翁風(fēng)泉,李強(qiáng),等.活血駁骨丸對(duì)骨折后內(nèi)源性bFGF分泌及早期骨痂質(zhì)量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2004,12(6):11-14.

[17]王軒,李引剛.桃仁、木香、黃芪分別與紅花配伍對(duì)大鼠早期橈骨骨折愈合及VEGF表達(dá)的影響[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,10(3):18-20.

[18]李溪,向盈盈,龔躍昆,等.胰島素樣生長(zhǎng)因子1在糖尿病骨折大鼠骨痂組織中對(duì)成骨細(xì)胞增殖和骨鈣素表達(dá)的影響[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)2009,13(15):2865.

[19]王勇剛,昝強(qiáng),徐武清,等.補(bǔ)腎活血法對(duì)去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松模型血清IGF-I的影響.江蘇中醫(yī)藥,2009,41(1):70.

[20]潘貴超,溫建民,王輝奇.中醫(yī)骨折三期治療對(duì)骨生長(zhǎng)因子BMPS表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2006,24(4):16.

[21]侯曉峰,李朝旭,劉景生.鹿茸對(duì)實(shí)驗(yàn)型骨折愈合中BMP-2表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2005,32(4):374-376.

[22]王志文,張愛(ài)國(guó),袁強(qiáng),等.麝香烏龍丸對(duì)家兔骨折 BMD、BMC、BMP的作用研究[J].四川中醫(yī),2006,24(12):11-12.

[23]蘇云,孟祥俊,孫強(qiáng),等.BMP/VEGF/PLGA復(fù)合物促進(jìn)兔骨折愈合的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(23):3054-3056.

[24]郭敏,王雅楠,王偉,等.異歐前胡素對(duì)大鼠成骨細(xì)胞增殖與分化的影響[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)[J].2009,13(41):8123-8126.

[25]郭偉紅,王翠娟,盧飚,等.成骨生長(zhǎng)肽羧基端片段及其衍生物對(duì)去卵巢大鼠骨密度的影響[J].山東醫(yī)藥,2009,(08):42-43.

[26]朱蕓,陳世榮,曾俊,等.阿侖磷酸鈉對(duì)人成骨細(xì)胞增殖和護(hù)骨素/核因子κ B受體活化因子配體mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2009,13(15):2849.