糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病的研究進(jìn)展

杜文和,李芝應(yīng),林 平 綜述,張忠華 審校

(貴州省思南縣人民醫(yī)院內(nèi)一科 565100)

糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy,DN)是糖尿病最常見、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一,是造成糖尿病患者反復(fù)住院的主要原因,引起糖尿病患者病死率和致殘率升高,而且?guī)砹藦?fù)雜的護(hù)理、醫(yī)療等問題。糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,可能是多因素的,但高血糖是所有發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。目前有充分的實(shí)驗(yàn)和觀測(cè)性數(shù)據(jù)證明,在介導(dǎo)慢性高血糖效應(yīng)方面與以下機(jī)制相關(guān),本文在此針對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素

臨床上經(jīng)?？梢砸姷竭@種現(xiàn)象存在:一個(gè)有嚴(yán)重高血糖的患者從未發(fā)生過神經(jīng)病變;另外一個(gè)患者出現(xiàn)高血糖后數(shù)年內(nèi)就出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)病變;另外一名患者有明顯的糖尿病家族史可能在診斷糖尿病前就出現(xiàn)神經(jīng)病變,并且這種現(xiàn)象有明顯家族聚集的特征。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的線粒體DNA突變率明顯增高,與胰島素分泌減少以及包括神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的早期微血管并發(fā)癥有關(guān)。專家認(rèn)為,攜帶ATP10-A1變異基因的1型糖尿病患者易發(fā)生DN(相對(duì)危險(xiǎn)度為6.5%)。

2 代謝因素

目前已經(jīng)明確,糖尿病患者的血糖長(zhǎng)期呈高水平狀態(tài),導(dǎo)致下列一系列代謝紊亂,干擾了神經(jīng)組織的能量代謝,使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。

2.1 非酶促蛋白質(zhì)糖基化 蛋白質(zhì)的非酶糖基化是糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)中的賴氨酸或羥賴氨酸的ε-氨基結(jié)合,并形成糖基化蛋白質(zhì)的反應(yīng)過程,此稱作M ailard反應(yīng)。此反應(yīng)首先形成可逆的早期糖基化產(chǎn)物Schiff堿,進(jìn)而形成較穩(wěn)定的Amadori產(chǎn)物,此過程是可逆的。Amadori產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng),則形成不可逆的糖基化代謝終產(chǎn)物(AGE)。AGE蓄積可引起巨噬細(xì)胞特異性反應(yīng),刺激血管壁低密度脂蛋白增高,引起動(dòng)脈粥樣硬化和平滑肌增生。高血糖狀態(tài)可致半衰期長(zhǎng)的蛋白質(zhì)普遍糖基化,神經(jīng)髓鞘蛋白和微管蛋白糖化顯著增加,從而破壞髓鞘的完整性。另外,可引起具有神經(jīng)分泌和軸索傳導(dǎo)的微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能變化[1]。由于蛋白質(zhì)非酶糖基化,致使細(xì)胞內(nèi)的一些基質(zhì)蛋白對(duì)周圍神經(jīng)纖維的營(yíng)養(yǎng)作用受到損害[2]。加之有人發(fā)現(xiàn)AGE拮抗劑可明顯降低糖尿病時(shí)神經(jīng)病變的嚴(yán)重性。因此,目前普遍認(rèn)為非酶促糖基化作用與糖尿病神經(jīng)病變關(guān)系密切[3]。

2.2 多元醇、肌醇代謝途徑異常 持續(xù)高血糖可使多元醇通路活性增高[2]。葡萄糖在神經(jīng)細(xì)胞外的濃度增高,被醛糖還原酶(AR)催化生成較多的山梨醇和果糖,而神經(jīng)組織內(nèi)無果糖激酶,不能分解果糖,因此,二者大量沉積,導(dǎo)致神經(jīng)纖維內(nèi)滲透壓增高,神經(jīng)纖維水腫、變性壞死。葡萄糖與肌醇結(jié)構(gòu)非常相似,高血糖時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)抑制神經(jīng)組織攝取肌醇,導(dǎo)致神經(jīng)組織內(nèi)肌醇減少,同時(shí)伴有Na+-K+-ATP酶活性下降,使其通過合成磷酸肌醇來調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能受損,導(dǎo)致神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)破壞、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)減慢、脫髓鞘等變化。Vinik在糖尿病鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),早期補(bǔ)充足夠的肌醇,并用醛糖還原酶抑制劑,可使NCV改善。

2.3 維生素與同型半胱氨酸 大量的臨床研究發(fā)現(xiàn),同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與糖尿病的慢性并發(fā)癥有關(guān)[4]。Hcy是含硫氨基酸蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,在體內(nèi)主要通過兩條途徑轉(zhuǎn)化,一是Hcy在胱硫醚β-合成酶作用下以維生素B6作為輔因子轉(zhuǎn)化為胱硫醚及同型絲氨酸和半胱氨酸,二是Hcy再甲基化重新生成蛋氨酸。參與Hcy代謝的輔因子缺乏就可引起Hcy轉(zhuǎn)化障礙,使其在血中堆積。糖尿病患者由于飲食限制而使維生素?cái)z入減少,同時(shí)患者存在的胰島素缺乏或作用減弱也可能影響Hcy的分解代謝。過多的Hcy能誘導(dǎo)過氧化氫的產(chǎn)生,增加自由基的活性而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,并能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)因子的合成、增殖,導(dǎo)致小血管硬化,最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維損傷[4]。

2.4 其他代謝異常 如脂代謝異常、亞麻酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎猘亞麻酸,N-乙?；鵏-肉毒堿減少、Na+泵失調(diào)等代謝異常與DN有一定關(guān)系[5]。

3 血管因素

3.1 神經(jīng)低灌注 糖尿病患者普遍存在大血管和微血管病變。大血管病變可促進(jìn)動(dòng)脈硬化,導(dǎo)致腦缺血疾病發(fā)病率增加;微血管病變主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、透明變性、糖蛋白沉積、管腔狹窄等,易造成神經(jīng)低灌注。對(duì)糖尿病患者的神經(jīng)活組織檢查發(fā)現(xiàn),從輕到重的神經(jīng)病變,微血管結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生變化,如基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生、動(dòng)靜脈吻合減少;并證明使用血管擴(kuò)張劑后可使之改善[6]。有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者有多灶性缺血性近側(cè)神經(jīng)損害,腓腸神經(jīng)有大量關(guān)閉的毛細(xì)血管。對(duì)鏈脲菌素誘發(fā)糖尿病鼠的研究表明,神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和血流不足可通過用血管擴(kuò)張藥、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1拮抗劑加以改善,認(rèn)為神經(jīng)低灌注是糖尿病神經(jīng)病變病因?qū)W的一個(gè)重要因素。

3.2 血管活性因子 目前,對(duì)血管活性因子一氧化氮(NO)的研究較多,其在神經(jīng)生理和神經(jīng)病理方面的作用被認(rèn)為是連接糖尿病神經(jīng)病變血管學(xué)說和代謝學(xué)說的橋梁。已有發(fā)現(xiàn),NO供體可有效阻止糖尿病所致的神經(jīng)血流量(NBF)和NCV降低,而一氧化氮合酶(NOs)抑制劑則可使之降低加重。在人和糖尿病鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),依賴于神經(jīng)內(nèi)膜的平滑肌舒張功能受損,推測(cè)其可能與NO耗竭或平滑肌對(duì)NO的敏感性下降有關(guān)。故認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)膜NO活性降低對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生起著一定作用。其他血管活性因子如內(nèi)皮素(ET)等也與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)。

4 免疫因素

近來研究證實(shí)在糖尿病患者血清中存在著抗神經(jīng)組織的抗體,包括β-微球蛋白抗體、抗微球相關(guān)蛋白抗體等自身抗體,引起神經(jīng)組織產(chǎn)生自身免疫性損傷。PLAs-Ab可以作為神經(jīng)損傷的標(biāo)志。有研究報(bào)道,68例非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者,發(fā)現(xiàn)輕度神經(jīng)病變組中無PLAs-Ab陽(yáng)性者,而中、重度組其陽(yáng)性率分別為36%與30%,與輕度組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示自身免疫反應(yīng)也可能參與NIDDM神經(jīng)病變。對(duì)糖尿病性神經(jīng)病變患者的腓腸神經(jīng)進(jìn)行活檢,在神經(jīng)束膜和神經(jīng)內(nèi)膜處發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG、IgM 和C的沉積,提示糖尿病時(shí)神經(jīng)組織自身免疫性損傷的原因可能與高血糖引起神經(jīng)血管屏障破壞,而使機(jī)體對(duì)某些神經(jīng)組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)有關(guān)[7]。

5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTF)

NTF是機(jī)體產(chǎn)生的能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化的一類蛋白質(zhì)因子[8]。它們由敏感神經(jīng)元的靶組織釋放,與特殊受體結(jié)合后,通過軸索逆向轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞體,可減少神經(jīng)變性、阻止疾病進(jìn)程、刺激軸突生長(zhǎng)以及促進(jìn)神經(jīng)再生。下列神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與DN有關(guān)。

5.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)NGF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究最深入的一類生長(zhǎng)因子,能誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及類似ras蛋白的基因表達(dá)所需酶的合成,對(duì)維持神經(jīng)元的正常功能是必需的[8]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(nerve growthfactor receptor,NGFR)有兩種,一種為低親和力的p75型,另一種為高親和力的Trk A型。研究發(fā)現(xiàn),NGF參與胰腺的正常發(fā)育和功能維持,用Trk A受體阻斷劑可阻止胰島發(fā)育成熟[9]。文獻(xiàn)證實(shí)胰島B細(xì)胞可合成和分泌活性NGF,其分泌受細(xì)胞外葡萄糖濃度變化的影響[10]。

NGF在DN的發(fā)生發(fā)展中所起的作用有多種。首先,DN的發(fā)生與NGF及其受體等蛋白表達(dá)的減少有密切關(guān)系。如實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中NGF mRNA及蛋白水平明顯降低,背根神經(jīng)節(jié)中 Trk A和p75蛋白表達(dá)減少,同時(shí)受NGF調(diào)控的一些基因表達(dá)產(chǎn)物,如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的表達(dá)也大幅度減少,程度與病程相關(guān)[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,糖尿病早期NGF mRNA表達(dá)減少,血和尿中NGFp75型受體的免疫活性增強(qiáng)[12]。其次,DN時(shí)外周神經(jīng)再生受到抑制。研究發(fā)現(xiàn),正常情況下,坐骨神經(jīng)損傷早期NGF表達(dá)上調(diào),從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集,促進(jìn)髓鞘降解產(chǎn)物的清除以及分泌各種白細(xì)胞介素和營(yíng)養(yǎng)因子[13]。而DM大鼠坐骨神經(jīng)損傷后,巨噬細(xì)胞聚集受損、沃勒變性延遲、Schwann細(xì)胞增生和軸突再生損傷,這些變化與NGF早期反應(yīng)延遲一致。最后,NGF能夠刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成,NGF減少對(duì)血管再生和NO產(chǎn)生均有影響。

研究報(bào)道,新生大鼠用NGF和6-羥基多巴處理后,其頸上神經(jīng)節(jié)中血管密度增加,并且血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和神經(jīng)型一氧化氮合成酶含量也增加,表明NGF通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成而間接刺激血管再生[14]。將NGF通過單純皰疹病毒基因轉(zhuǎn)錄至鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的背根神經(jīng)結(jié)內(nèi)可增加NGF的產(chǎn)生,從而抵抗周圍神經(jīng)的病變[15]。給STZ大鼠注射維甲酸后促進(jìn)NGF的生成,從而在生化、臨床及形態(tài)學(xué)上,減少大鼠的糖尿病周圍神經(jīng)病變。這也為人類的治療提供了一個(gè)方向。

5.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors,IGFs)IGFs是一類具有胰島素樣作用的生長(zhǎng)因子,具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù),以及促進(jìn)胚胎的發(fā)育的作用。IGFs分Ⅰ型和Ⅱ型(IGF-1和IGF-2)[16]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),軸突和Schwann細(xì)胞中存在IGF-1的基因表達(dá)。IGF-1是Schwann細(xì)胞的生長(zhǎng)因子之一。實(shí)驗(yàn)證明,IGFs能改善其神經(jīng)修復(fù)能力及神經(jīng)傳導(dǎo)速度,這提示IGFs可能在DN發(fā)病中有一定作用[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),IGF-1的mRNA和蛋白含量的減少與大鼠周圍神經(jīng)的電生理和結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病所導(dǎo)致的DN患者的血漿中,IGF-1的含量顯著下降[17]。但通過約半年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),給糖尿病大鼠注射IGF-1后,對(duì)DN的發(fā)生沒有影響[18]。因此,IGF與DN的關(guān)系仍在研究中。

5.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3,NT-3)通過3-磷酸肌醇激酶(phosphoinos Itide 3 kinase,PI3K)通路的活化作用來調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元基因的表達(dá),通過調(diào)節(jié)線粒體的膜電位起到營(yíng)養(yǎng)交感神經(jīng)元和大纖維感覺神經(jīng)元的作用,NT-3合成減少及其高親和力受體表達(dá)減少都將導(dǎo)致DN的發(fā)生,而補(bǔ)充外源性NT-3可以恢復(fù)感覺神經(jīng)元神經(jīng)傳導(dǎo)速度,但對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元神經(jīng)傳導(dǎo)速度無明顯影響[18]。

5.4 其他 研究發(fā)現(xiàn),糖尿病大鼠注射肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子后,原本減少的神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管和血流,開始顯著地恢復(fù)[19]。

6 氧化應(yīng)激

內(nèi)環(huán)境通過氧化與抗氧化平衡建立起氧化還原穩(wěn)態(tài)調(diào)定點(diǎn)(redox homeostatic set point,RHST)。一旦內(nèi)源和外源性的氧化產(chǎn)物超過了機(jī)體的抗氧化能力,反應(yīng)性氧族(reactive oxygen species,ROS)水平增高并超過RHST,便形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。核因子κ B(nuclear factor-kappa B,NF-κ B)在 ROS敏感信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)過程中起著承上啟下的關(guān)鍵作用。氧化應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體啟用氧化還原調(diào)節(jié)機(jī)制增強(qiáng)抗氧化能力,清除過多的氧自由基,維持體內(nèi)氧化還原的動(dòng)態(tài)平衡。

糖尿病患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激,氧化應(yīng)激能激活生長(zhǎng)因子、應(yīng)激反應(yīng)元件細(xì)胞凋亡通路,同時(shí)抑制參與葡萄糖代謝過程的一些細(xì)胞因子和細(xì)胞色素氧化酶。細(xì)胞內(nèi)無活性的蛋白質(zhì)堆積可能會(huì)增加細(xì)胞再利用的負(fù)擔(dān),從而減少突觸向細(xì)胞傳遞生長(zhǎng)因子和遞質(zhì),最終引起細(xì)胞凋亡。轉(zhuǎn)錄因子被氧化修飾后不僅導(dǎo)致許多蛋白表達(dá)減少,還能使一些促凋亡蛋白表達(dá)增加。氧化應(yīng)激及氧化還原敏感性信號(hào)途徑,如 NF-κ B、p38促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,p38M APK)和NH末端Jun激酶/應(yīng)激激活蛋白激酶(NH2-terminal Jun kinase/stress-activated protein kinases,JNK/SAPK)的異常激活導(dǎo)致了包括神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。氧自由基水平升高,抗氧化酶可使氧化應(yīng)激導(dǎo)致的過剩的氧自由基和過氧化物含量減少,并可阻止DN的發(fā)生和進(jìn)一步發(fā)展,給DN的治療提供了一定基礎(chǔ)。

7 炎癥反應(yīng)

大量文獻(xiàn)顯示,許多非感染性疾病也存在著炎癥反應(yīng)。黏附分子(AMs)是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間相互結(jié)合,起黏附作用的糖蛋白,有維持正常炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的作用,循環(huán)AM s(cAM s)與循環(huán)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用[20]。通過對(duì)28例糖尿病患者隨訪5年,發(fā)現(xiàn)患神經(jīng)病變者比無神經(jīng)病變者的P-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)基礎(chǔ)值高,隨訪期間腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢超過3m/s者的P-選擇素和E-選擇素基礎(chǔ)值明顯增高,提示cAM s可能在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

8 C肽

C肽能激活Na+-K+-ATP酶和NO合酶(NOS),通過改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、糾正代謝異常、促進(jìn)神經(jīng)纖維的再生和減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡等,延緩糖尿病神經(jīng)病變的早期病理生理改變。

9 低血糖

一般認(rèn)為,高血糖導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變,但低血糖也同樣可以引起顯著的神經(jīng)損傷。糖尿病患者在治療過程中,或在2型糖尿病早期,可因各種原因發(fā)生低血糖,如反復(fù)發(fā)生將加重神經(jīng)病變。

綜上所述,糖尿病神經(jīng)病變目前不能單用某一原因解釋,多元論的觀點(diǎn)正為大家所接受。

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