骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為的影響

宋關(guān)斌，李曉娜

（重慶大學(xué)生物工程學(xué)院，重慶 400044）

干細(xì)胞的研究和應(yīng)用是21世紀(jì)生命科學(xué)中最令人矚目的領(lǐng)域之一，在組織器官移植、細(xì)胞治療和基因治療中具有重要的意義。骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow-derived mesenchymal stem cells,MSCs）具有高度自我更新和多向分化潛能，易于體外分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增，容易導(dǎo)入外源基因，具有極好的遷移能力、腫瘤趨向性、較弱的免疫源性和免疫調(diào)節(jié)功能，這些特性使之成為腫瘤生物治療的首選載體，已經(jīng)被廣泛用于多種腫瘤治療的研究。

但是，MSCs和腫瘤之間的關(guān)系存在雙向性。腫瘤吸引骨髓或其他部位來(lái)源的MSCs，到達(dá)腫瘤部位的MSCs作為腫瘤微環(huán)境組分，通過(guò)向間質(zhì)成分分化和分泌一系列可溶性因子與腫瘤細(xì)胞相互作用，參與腫瘤組織的構(gòu)建和新血管形成，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲行為[1]。同時(shí)，MSCs的免疫特性可能有助于腫瘤的免疫逃逸。雖然MSCs在癌癥以及其他疾病治療方面顯示出誘人的應(yīng)用前景，但其潛在的惡性轉(zhuǎn)化能力和致瘤性使其在臨床應(yīng)用中也存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。本文主要介紹骨髓來(lái)源的MSCs對(duì)腫瘤增殖、遷移等生物學(xué)行為的影響以及MSCs在腫瘤治療方面的應(yīng)用。

1 MSCs的生物學(xué)特性

MSCs是來(lái)源于中胚層的一類具有高度自我更新能力的多能干細(xì)胞，主要存在于全身結(jié)締組織器官和骨髓組織中，胎兒臍血中亦可分離得到。MSCs作為多能干細(xì)胞在特定條件誘導(dǎo)下可以分化為中胚層的成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肌腱細(xì)胞等，同時(shí)還可以向外胚層的神經(jīng)細(xì)胞以及內(nèi)胚層的卵圓形衛(wèi)星細(xì)胞分化[2]。MSCs表達(dá)多種表面標(biāo)記白細(xì)胞分化抗原，如CD29、CD44、CD73、CD90、CD105、CD106和 STRO-1呈陽(yáng)性，也表達(dá)多種黏附分子如血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（VCAM）、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3（LFA-3）等，但不表達(dá)CD11、CD31、CD45等造血譜系的標(biāo)記以及MHC II類抗原和T細(xì)胞共刺激分子B7[3]。MSCs能夠分泌IL-6、IL-8、CCL5（RANTES）、 VEGF 、 TIMP-1、 TIMP-2、MCP-1等多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，并可通過(guò)這些細(xì)胞因子作用引起腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移行為變化[4]。

2 MSCs的腫瘤趨向性

正常情況下，MSCs在體內(nèi)向多種組織器官定向移動(dòng)，主要遷移至骨髓。在一些病理?xiàng)l件下，MSCs被“損傷信號(hào)”優(yōu)先招募到炎癥、組織損傷和腫瘤形成部位[5]。腫瘤被認(rèn)為是一種不可修復(fù)的損傷，已有許多研究表明MSCs具有腫瘤趨向性。靜脈注射的MSCs可以歸巢到腫瘤組織并可整合到腫瘤組織中，有助于腫瘤基質(zhì)的形成。當(dāng)把標(biāo)記的MSCs注射到老鼠的骨髓中，可發(fā)現(xiàn)它們?cè)谶h(yuǎn)端的腫瘤基質(zhì)部位轉(zhuǎn)變成腫瘤關(guān)聯(lián)的纖維母細(xì)胞[6]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子TGF-ss1、IL-8、NF-3和生長(zhǎng)因子EGF、HGF、bFGF、PDGF以及它們的受體均對(duì)MSCs有募集作用[7-9]。研究發(fā)現(xiàn)MSCs體外遷移主要受SDF-1和CXCR4的調(diào)控并與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）-c-met軸以及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和TIMP3的表達(dá)有關(guān)，此外腫瘤和創(chuàng)傷組織中均有較高的CXCR4/SDF-1基因表達(dá)，可能在體內(nèi)MSCs歸巢中發(fā)揮著重要作用[8]。腫瘤局部微環(huán)境可能成為了MSCs定向遷移的必要信號(hào)，提高了MSCs向腫瘤組織歸巢的能力。目前MSCs向腫瘤定向遷移的機(jī)制所知甚少，但已有研究證明MSCs向腫瘤的定向遷移依賴于細(xì)胞因子/受體，SDF-1/CXCR[10]、SCF-c-Kit[11]、 HGF/c-Met[12]、 VEGF/VEGFR[13]、PDGF/PDGFr[10]、MCP-1/CCR2[14]、HM－GB1/RAGE[15]以及相關(guān)細(xì)胞粘附分子[10]。因此，闡明MSCs向腫瘤歸巢的詳細(xì)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞與干細(xì)胞相互作用研究領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容之一。

3 MSCs與腫瘤

MSCs通過(guò)向腫瘤組織的歸巢和向間質(zhì)成分分化，從而改變腫瘤微環(huán)境，在很多方面調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移侵襲行為。

3.1 MSCs參與腫瘤基質(zhì)構(gòu)建

MSCs歸巢到腫瘤組織后，能分化為肌纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、外膜細(xì)胞、炎癥性細(xì)胞等，形成一個(gè)有助于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。在體內(nèi)跟蹤標(biāo)記的MSCs，發(fā)現(xiàn)MSCs能分化為纖維母細(xì)胞、外膜細(xì)胞和肌纖維瘤。同時(shí)，在腫瘤聚集部位，MSCs能轉(zhuǎn)變成TAF或癌關(guān)聯(lián)纖維母細(xì)胞[16-17]，這些細(xì)胞顯示肌纖維瘤特征，表達(dá)纖維母細(xì)胞激活蛋白（FAP），同時(shí)表達(dá)與侵襲有關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)酶和生長(zhǎng)因子。把MSCs暴露于腫瘤條件培養(yǎng)基或把MSCs皮下注射患有腫瘤的老鼠體內(nèi)，均顯示腫瘤關(guān)聯(lián)纖維細(xì)胞標(biāo)記分子[16]。

3.2 MSCs與血管新生

血管新生是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。MSCs分泌多種促血管生成因子，如VEGF、IL-6、IL-8、TGF-β、PDGF、bFGF、FGF-7 等[8]。MSCs通過(guò)旁分泌途徑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用，通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子促進(jìn)血管的形成。當(dāng)組織損傷時(shí)，TGF-α的表達(dá)上調(diào)，通過(guò)激活MEK激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K），在上皮惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化過(guò)程中起關(guān)鍵作用[18]。由MSCs產(chǎn)生的VEGF在體外誘導(dǎo)臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，在人胰腺癌中增加腫瘤血管密度[19]。越來(lái)越多的研究證明，MSCs可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，直接參與腫瘤新生血管的形成。

3.3 MSCs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響

MSCs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的作用受多方面因素影響，包括注射方式、注射時(shí)機(jī)、細(xì)胞濃度、腫瘤品系和生長(zhǎng)狀態(tài)等。在一些動(dòng)物腫瘤模型中，如黑色素瘤[18]、結(jié)腸癌[19]、多發(fā)性骨髓瘤[20]、肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[21]，外源性的MSCs促進(jìn)腫瘤的形成。MSCs的免疫抑制作用可能有助于腫瘤的生長(zhǎng)，MSCs通過(guò)分泌IL-6誘導(dǎo)STAT-3的表達(dá)來(lái)抑制中性粒細(xì)胞凋亡，并且影響吞噬作用或中性粒細(xì)胞粘附分子的表達(dá)[22]。

然而，也有研究發(fā)現(xiàn)與上述促腫瘤作用相反的結(jié)果，MSCs可能通過(guò)多種機(jī)制抑制腫瘤的生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度的MSCs能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，這一結(jié)果揭示MSCs功能的多面性和復(fù)雜性[23]。MSCs對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，能夠延長(zhǎng)肝癌大鼠模型的生存期[24]。MSCs靜脈注射到卡波西肉瘤裸鼠后，抑制卡波西肉瘤的生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)體外共培養(yǎng)MSCs和卡波西肉瘤，通過(guò)抑制PI3K-Akt信號(hào)途徑中Akt蛋白激酶活性，抑制卡波西肉瘤細(xì)胞的增殖[25]。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠MSCs上清液可抑制小鼠肉瘤細(xì)胞S180的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)p53、下調(diào)bcl-2基因的表達(dá)有關(guān)[26]。人們對(duì)于MSCs在腫瘤生長(zhǎng)方面呈現(xiàn)出不同作用的原因，目前還不清楚。

3.4 MSCs對(duì)腫瘤遷移的影響

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征。MSCs對(duì)不同腫瘤細(xì)胞遷移行為的影響機(jī)制也不盡相同。Karnoub等通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[27]，低轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞和MSCs一起注射到動(dòng)物模型內(nèi)，增加了乳腺癌細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)的轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可直接誘導(dǎo)MSCs過(guò)表達(dá)CCl5，再通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)受體CCR5作用，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Molloy等發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)MSCs向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中CCl2的表達(dá)顯著增加[4]，而將MSCs和乳腺癌細(xì)胞直接共培養(yǎng)后，癌細(xì)胞的遷移能力顯著增加。有研究發(fā)現(xiàn)MSCs和腫瘤之間的作用機(jī)制可能取決于一些早期信號(hào)途徑如IL-6/STAT3信號(hào)通路的作用。

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）是一種能選擇性誘導(dǎo)腫瘤凋亡的跨膜蛋白，但對(duì)大多數(shù)的正常細(xì)胞無(wú)殺傷作用。Loebinger等在肺轉(zhuǎn)移性癌模型中發(fā)現(xiàn)[30]，MSCs產(chǎn)生的TRAIL能殺死癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，MSCs的分化狀態(tài)也可以影響腫瘤細(xì)胞的存活，在體外，分化狀態(tài)的MSCs產(chǎn)生的Leptin（瘦蛋白）通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路和MAPK通路來(lái)促進(jìn)腫瘤存活[31]。臍帶或脂肪來(lái)源的MSCs靜脈注入患乳腺癌的大鼠后抑制癌細(xì)胞凋亡[32]。

MSCs影響腫瘤遷移的分子基礎(chǔ)目前還知之不多。有研究表明MSCs可以改變細(xì)胞的粘附。Murai等研究發(fā)現(xiàn)ADAM10通過(guò)切割胞外粘附蛋白如CD44、E-鈣粘素 1（E-cadherin）、趨化因子配體（CX31）調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和遷移[33]，過(guò)表達(dá)ADAM-10已經(jīng)在許多腫瘤中有報(bào)道，表明這種蛋白可能與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Dittmer等將綠色熒光蛋白標(biāo)記的hMSCs與乳腺癌混合在一起[33]，發(fā)現(xiàn)hMSCs改變?nèi)橄侔┑男螒B(tài)，同時(shí)乳腺癌細(xì)胞的粘附能力減弱，運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。進(jìn)一步研究該機(jī)制發(fā)現(xiàn)E-鈣粘素脫落和hMSCs引起的遷移可以由ADAM10的抑制劑G1254023X和ADAM10特定的小分子干擾RNA阻斷，表明E-cadherin/ADAM10確實(shí)是hMSCs操縱乳腺癌細(xì)胞遷移的一個(gè)主要途徑。

3.5 MSCs可轉(zhuǎn)化形成惡性腫瘤細(xì)胞

干細(xì)胞巢即干細(xì)胞生存的微環(huán)境，巢的成分改變可能導(dǎo)致正常干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。已有研究報(bào)道MSCs在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)能自發(fā)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[34]，表明干細(xì)胞微環(huán)境的改變可能導(dǎo)致干細(xì)胞分化受阻并惡意增殖。張亞蘭等將MSCs與C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞在體外非接觸共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)[34]，MSCs既具有膠質(zhì)瘤細(xì)胞的形態(tài)及特征，又獲得腫瘤細(xì)胞的相關(guān)生物學(xué)特征，說(shuō)明腫瘤微環(huán)境中的某些細(xì)胞因子可以使MSCs增殖分化的調(diào)控失調(diào)，進(jìn)而引起其腫瘤轉(zhuǎn)化。Rubio等研究發(fā)現(xiàn)人脂肪來(lái)源的MSCs培養(yǎng)4～5個(gè)月后[35]，通過(guò)連續(xù)上調(diào)c-myc和下調(diào)p16基因表達(dá)發(fā)生自發(fā)轉(zhuǎn)化。Aguilar等研究發(fā)現(xiàn)[36]，將在體外傳培養(yǎng)的鼠MSCs靜脈注射動(dòng)物體內(nèi)，MSCs增殖失調(diào)，在肺泡微環(huán)境中形成腫瘤。

近來(lái)研究認(rèn)為腫瘤可能起源于腫瘤干細(xì)胞。人們已從多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌以及胰腺癌中分選出腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞與成體干細(xì)胞存在相似性，這部分細(xì)胞具有干細(xì)胞的特性，如自我更新、增殖以及分化能力。細(xì)胞自我更新途徑中的突變是腫瘤干細(xì)胞形成的重要因素，干細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境均可引起自我更新途徑的突變，導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞的形成。

4 MSCs與腫瘤治療

MSCs不僅具有體外增殖及多向分化潛能、低免疫原性等特點(diǎn)，而且其在體內(nèi)具有趨瘤性，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖遷移等方面的影響，使MSCs有可能成為新一代腫瘤基因治療的細(xì)胞載體，介導(dǎo)腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、促凋亡基因、抗癌基因、TNF等多種目的基因的腫瘤治療。MSCs可以作為藥物載體運(yùn)輸抗腫瘤藥物到惡性腫瘤內(nèi)部，Komarova等把轉(zhuǎn)染人工受體的MSCs與腫瘤標(biāo)記（erbB2）捆綁到一起[37]，這種轉(zhuǎn)染人工受體的MSCs細(xì)胞具有更好的腫瘤趨向性，從而增加腫瘤靶向給藥的功效。臨床試驗(yàn)?zāi)[瘤微環(huán)境中的MSCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子可作為腫瘤治療的靶向目標(biāo)，IL-6作為目標(biāo)基因在骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中取得了很好開(kāi)端[38]。

目前在臨床應(yīng)用的大劑量化療結(jié)合自體干細(xì)胞移植來(lái)治療腫瘤，對(duì)MSCs的安全性提出了質(zhì)疑。MSC具有的潛在的惡性轉(zhuǎn)化能力，在一定的條件可能會(huì)形成腫瘤，同時(shí)會(huì)促進(jìn)一些腫瘤系的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[39]，因此MSCs在臨床研究中必須考慮這些潛在的不良反應(yīng)，也使得MSCs在抗腫瘤的治療中扮演不確定的角色。

5 結(jié)語(yǔ)

MSCs具有形成腫瘤干細(xì)胞niche的能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的潛能。MSCs有助于吸引腫瘤細(xì)胞到骨髓，它們調(diào)節(jié)腫瘤的凋亡、血管生成、免疫平衡作用，同時(shí)促進(jìn)腫瘤的增殖、存活、抗藥性。MSCs與腫瘤的“敵友”關(guān)系目前還沒(méi)有明確的結(jié)論，可能與MSCs的來(lái)源以及MSCs分化程度、腫瘤的類型等有關(guān)。MSCs和不同類型腫瘤細(xì)胞之間的作用機(jī)制尚需深入的研究，隨著研究的深入MSCs在腫瘤治療中會(huì)發(fā)揮重要的作用，進(jìn)一步明確MSCs與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，將為MSCs合理的應(yīng)用提供更好的保障。

[1] Bergfeld S A,DeClerck Y A.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells and the tumor microenvironment[J].Cancer and Metastasis Reviews,2010,29(20):249-261.

[2] Jiang Y,Jahagirdar B N,Reinhardt R L,et al.Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow[J].Nature,2002,447(6893):41-49.

[3] Majumdar M K,Keane-Moore M,Buyaner D,et al.Characterization and functionality of cell surface molecules on human mesenchymal stem cells[J].Journal of Biomedical Science,2003,10(2):228-241.

[4] Molloy A P,Martin F T,Dwyer R M,et al.Mesenchymal stem cell secretion of chemokines during differentiation into osteoblasts,and their potential role in mediating interactions with breast cancer cells[J].International Journal of Cancer,2009,124(2):326-332.

[5] HallB,AndreeffM,MariniF.Theparticipationofmesenchymalstem cells in tumor stroma formation and their application as targetedgene delivery vehicles[J].Handbook of Experimental Pharmacology,2007,(280):263-283.

[6] Direkze N C,Hodivala-Dilke K,Jeffery R,et al.Bone marrow contribution to tumor-associated myofibroblasts and fibroblasts[J].Cancer Research,2004,64(23):8492-8495.

[7] Feng B,Chen L.Review of mesenchymal stem cells and tumors:executioner or coconspirator[J].Cancer Biotherapy Radiopharm,2009,24(6):717-721.

[8] Xu F,Shi J,Yu B,et al.Chemokines mediate mesenchymal stem cell migration toward gliomas in vitro[J].Oncology Reports,2010,23(6):1561-1567.

[9] 封冰,陳龍邦.間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤:抑制或促進(jìn)[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2009,16(5):532-545.

[10] Nakamizo A,Marini F,Amano T,et al.Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas[J].Cancer Research,2005,65(8):3307-3318.

[11] Erlandsson A,Larsson J,Forsberg-Nilsson K.Stem cell factor is a chemoattractant and a survival factor for CNS stem cells[J].Exp Cell Res,2004,301(2):201-210.

[12] Heese O,Disko A,Zirkel D,et al.Neural stem cell migration toward gliomas in vitro[J].Neuro Oncol,2005,7(4):476-484.

[13] Schmidt N O,Przylecki W,Yang W,et al.Brain tumor tropism of transplanted human neural stem cells is induced by vascular endothelial growth factor[J].Neoplasia,2005,7(6):623-629.

[14] Magge S N,Malik S Z,Royo N C,et al.Role of monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1/CCL2)in migration of neural progenitor cells toward glial tumor[J].J Neurosci Res,2009,87(7):1547-1555.

[15] Palumbo R,Galvez B G,Pusterla T,et al.Cells migrating to sites of tissue damage in response to the danger signal HMGB1 require NF-kappaB activation[J].J Cell Biol,2007,179(1):33-40.

[16] Spaeth E L,Dembinski J L,Sasser A K,et al.Mesenchymal stem cell transition to tumor-associated fibroblasts contributes to fibrovascular network expansion and tumor progression[J].PLoS ONE,2009,4(4),4992.

[17] Mishra P J,Humeniuk R,Medina D J,et al.Carcinoma-associated fibroblast-like differention of human mesenchymal stem cells[J].Cancer Research,2008,68(11):4331-4339.

[18] Djouad F,Bony C,Apparailly F,et al.Earlier onset of syngeneic tumorsinthepresenceofmesenchymalstemcells[J].Transplantation,2006,82(8):1060-1066.

[19] Zhu W,Xu W,Jiang R,et al.Mesenchymal stem cells derived from bone marrow favor tumor cell growth in vivo[J].Exp Mol Pathol,2006,80(3):267-274.

[20] Gunn W G,Conley A,Deininger L,et al.A crosstalk between myeloma cells and marrow stromal cells stimulates production of DKK1 and interleukin-6:A potential role in the development of lytic bone disease and tumor progression in multiple myeloma[J].Stem Cells,2006,24(4):986-991.

[21] Yu J M,Jun E S,Bae Y C,et al.Mesenchymal stem cells derived from human adipose tissues favor tumor cell growth in vivo[J].Stem Cells Dev,2008,17(3):463-473.

[22] Raffaghello L,Bianchi G,Bertolotto M,et al.Human mesenchymal stem cells inhibit neutrophil apoptosis:A model for neutrophil preservation in the bone marrow niche[J].Stem Cells,2008,26(1):151-162.

[23] OtsuK,DasS,HouserSD,etal.Concentrationdependentinhibitionof angiogenesis by mesenchymal stem cells[J].Blood,2009,113(18):4197-4205.

[24] 陳雙慶,王培軍.磁標(biāo)記骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞癌的抑制作用[J].臨床放射學(xué)雜志,2009,28(10):1454-1458.

[25] Khakoo A Y,Pati S,Anderson S A,et al.Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma[J].Journal of Experimental Medicine,2006,203(5):1235-1247.

[26] 張利,姜藻.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠肉瘤細(xì)胞S180生長(zhǎng)的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2009,28(4):312-316.

[27] Karnoub A E,Dash A B,Vo A P,et al.Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis[J].Nature,2007,449(7162):557-563.

[28] WangY,CrisostomoPR,WangM,etal.TGF-alphaincreases human mesenchymal stem cell-secreted VEGF by MEK-and PI3-K-but not JNK-or ERK-dependent mechanisms[J].American Journal of Physiology:Regulatory,Integrative and Comparative Physiology,2008,295(4):1115-1123.

[29] Beckermann B M,Kallifatidis G,Groth A,et al.VEGF expression by mesenchymal stem cells contributes to angiogenesis in pancreatic carcinoma[J].British Journal of Cancer,2008,99(4):622-631.

[30] Loebinger M R,Eddaoudi A,Davies D,et al.Mesenchymal stem cell delivery of TRAIL can eliminate metastatic cancer[J].Cancer Research,2009,69(10):4134-4142.

[31] Lanza C,Morando S,Voci A,et al.Neuroprotective mesenchymal stem cells are endowed with a potent antioxidant effect in vivo[J].Journal of Neurochemistry,2009,110(5):1674-1684.

[32] Sun B,Roh K H,Park J R,et al.Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model[J].Cytotherapy,2009,11(3):289-U14.

[33] Dittmer J.Mesenchymal stem cell:"Repair Cells"that serve wounds and cancer[J].Directions in Science,2010(10):1234-1238

[34] 張亞蘭,朱靜,田杰,等.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與膠質(zhì)瘤細(xì)胞非接觸共培養(yǎng)后相關(guān)生物學(xué)特性分析[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2010,32(7):630-633.

[35] Rubio D,Garcia-Castro J,Martin M C,et al.Spontaneous human adult stem cell transformation[J].Cancer Research,2005,65(8):3035-3039.

[36] Aguilar S,Nye E,Chan J,et al.Murine but Not human mesenchymal stem cells generate osteosarcoma-like lesions in the lung[J].Stem Cells,2007,25(6):1586-1594.

[37] Komarova S,Roth J,Alvarez R,et al.Targeting of mesenchymal stem cells to ovarian tumors via an artificial receptor[J].Journal of Ovarian Research,2010,3(12):1757-2215.

[38] Fulciniti M,Hideshima T,Vermot-Desroches C,et al.A high-affinity fully human anti-IL-6 mAb,1339,for the treatment of multiple myeloma[J].Clinical Cancer Research,2009,15(23):7144-7152.

[39] Eric N M,Guillermo V,Hasana Z,et al.The oncogenic potential of mesenchymal stem cells in the treatment of cancer:directions for future research[J].Curr Immunol Rev,2010,6(2):137-148.