中藥藥物動力學(xué)研究現(xiàn)狀和方向

張琨，段玉軍，郭允

(1.河南職工醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河南鄭州451191;2.鄭州市衛(wèi)生學(xué)校，河南鄭州450005)

藥物動力學(xué)(Pharmacokinetics)是從20世紀(jì)70年代初發(fā)展的研究體內(nèi)藥物動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。其研究方法已在新藥設(shè)計，優(yōu)選給藥方案，改進藥物劑量，提供高效、速效、長效、低毒、低副作用的藥劑等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥物動力學(xué)(pharmacokinetics of traditional Chinese medicine)，其研究對象是中草藥，是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，利用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述中草藥的有效成分、有效部位、單味中草藥及其復(fù)方通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律，即研究給藥后藥物在體內(nèi)的存在位置、數(shù)量、療效與時間之間的關(guān)系，并提供解釋這些數(shù)據(jù)所需的數(shù)學(xué)關(guān)系式的科學(xué)，為藥物的初步篩選、劑型設(shè)計、質(zhì)量評價及給藥方案的制訂提供依據(jù)。臨床藥物動力學(xué)研究可以指導(dǎo)臨床用藥，使藥物的使用更加安全、有效、經(jīng)濟，同時藥物動力學(xué)的研究對復(fù)方的組方原理、藥物作用機制以及藥物相互作用方面都有重要意義。中藥動力學(xué)研究起步較晚，隨著中藥現(xiàn)代化的全面發(fā)展和不斷深入，中藥(復(fù)方)動力學(xué)的研究也是中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一，由于中藥(復(fù)方)為多成分體系，活性成分及其作用機制大多數(shù)尚不明確，以單一成分為主要研究對象的藥物動力學(xué)研究方法能否適應(yīng)中藥(復(fù)方)的研究是必須首先回答的問題，為此該文先對近幾年國內(nèi)外中藥(復(fù)方)藥物動力學(xué)研究作一綜述。

1 中藥(復(fù)方)藥物動力學(xué)研究現(xiàn)狀

1.1 基本情況我國中藥(復(fù)方)藥物動力學(xué)研究始于20世紀(jì)50年代宋振玉教授對有機銻劑的系統(tǒng)研究，中藥藥物代謝的研究始于陳瓊?cè)A教授1963年對中藥大黃的研究，20世紀(jì)60年代以前不過5篇論文，20世紀(jì)70年代研究有了較大增加為29篇論文，1976～1983年共有157篇論文，1987～1996年共149篇，1997至今共677篇，共涉及中藥成分有130余種，中藥50味，復(fù)方10余首。近十年所涉及中藥及復(fù)方藥物動力學(xué)實驗性核心研究文獻130余篇，成分包括生物堿類、蒽醌類、黃酮類、香豆精類、強心苷類、皂苷類、萜類、內(nèi)酯類、醇、醛及酮類、有機酸類、酚類、礦物類及其他類活性成分等?；旧习顺叻肿右酝獾闹兴幦砍煞诸愋?，其中最具代表性的研究成分有:阿魏酸、丹參素、鹽酸黃連素、川芎嗪、芍藥苷、冰片、穿心蓮內(nèi)酯、延胡索乙素、青藤堿、東莨菪內(nèi)酯、黃芩苷、甘草酸、人參皂苷等70種以上，所涉及的中藥有30余種，復(fù)方有9首;給藥方式有注射、經(jīng)消化道、鼻腔道、皮膚給藥4種形式;給藥形式有單個成分、中藥總提取物、中藥復(fù)方煎液及中西藥混合物4種;給藥劑型包括注射劑、乳劑、油劑、眼膏劑、脂質(zhì)體、湯劑、片劑、膠囊劑、散劑、滴丸、噴霧劑、外用膏劑、顆粒劑、糖漿等14種，其中以注射劑、湯劑、溶液劑、膠囊劑為多;測定方法主要包括高效液相色譜法、薄層掃描、熒光偏振免疫分析法、流動注射在線固相萃取與毛細(xì)管區(qū)帶電泳聯(lián)用系統(tǒng)、熒光法、紫外吸收光譜分析法、高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法、氣相色譜－質(zhì)譜法、膠束熒光法、甲基橙法、化學(xué)發(fā)光法、生物效應(yīng)法12種，其中以前3種和生物效應(yīng)法為多;測定指標(biāo)多用單個或兩個成分，或用生物效應(yīng)為指標(biāo)。

1.2 研究思路中藥動力學(xué)研究基本上承襲了西藥動力學(xué)理論和研究方法，對中藥及其制劑單個有效成分指標(biāo)或宏觀生物效應(yīng)指標(biāo)進行研究，進行線性房室模型、Michaelis－Menten非線性模型及統(tǒng)計矩非房室模型的擬合及參數(shù)計算，闡明單個成分(指標(biāo))在體內(nèi)的量變規(guī)律，用來反映多成分體系內(nèi)的量變動態(tài)關(guān)系。

2 藥物動力學(xué)研究方法

近年來國內(nèi)外學(xué)者已在這方面做了大量的工作，并探索、創(chuàng)立了許多研究方法，但大體上可分為兩大類:血漿藥物濃度法和生物效應(yīng)法，生物效應(yīng)法又包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法、復(fù)方效應(yīng)成分動力學(xué)、微生物指標(biāo)法和血清藥理學(xué)等。

2.1 血漿藥物濃度法1985年后日本學(xué)者建立了用現(xiàn)代分析手段測定方劑給藥后體內(nèi)有效成分濃度的方法。該法選定復(fù)方中所含一種或數(shù)種已知化學(xué)成分，采集動物服藥后的血樣，經(jīng)液-液萃取法、固相萃取法或多步結(jié)合法萃取法進行預(yù)處理后，可采用氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法、液－質(zhì)聯(lián)用法、毛細(xì)管電色譜法、薄層掃描法、分光光度法、原子吸收光譜法等方法，測定體液中有效成分的藥物濃度，使用藥物動力學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，確定藥物動力學(xué)模型、計算其參數(shù)，擬合藥時曲線。蔡永明等［1］采用酶聯(lián)免疫法研究天花粉蛋白突變體在獼猴體內(nèi)的藥物動力學(xué)，該方法的相對回收率、精密度和最低檢出限以及樣品經(jīng)稀釋后再測定均能符合新藥動力學(xué)的實驗要求，結(jié)果準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。

血漿藥物濃度法通過研究中藥復(fù)方中已知有效成分的藥物動力學(xué)，以其為代表研究中藥復(fù)方的藥物動力學(xué)規(guī)律。該方法簡便、快速、靈敏度高、專一性強、重現(xiàn)性好、回收率高。但是，中藥復(fù)方是作為一個整體發(fā)揮作用的，其效應(yīng)具有多重性，內(nèi)含的不同成分通常具有不同的藥理活性，其中的某一成分是不可能完全反映復(fù)方整體的藥物動力學(xué)特征的。因此采用該法對中藥復(fù)方進行藥物動力學(xué)研究受到了一定的限制。

2.2 生物效應(yīng)法大多數(shù)中藥復(fù)方成分復(fù)雜，干擾因素多，難以用化學(xué)方法測定其血藥濃度。從中藥的生物效應(yīng)看，中藥復(fù)方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分，可針對性地分別進行實驗，推算其藥物動力學(xué)參數(shù)。80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標(biāo)進行藥物動力學(xué)研究的理論與方法，目前，該類實驗方法主要包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法和微生物指標(biāo)法、血清藥理學(xué)等。

2.2.1 效量半衰期法根據(jù)藥物的有效劑量與藥效強度之間存在一定函數(shù)關(guān)系進行研究，該法要求藥物能很快產(chǎn)生藥效，且應(yīng)預(yù)先知道該藥物的時效關(guān)系是否符合線性。適用于缺乏化學(xué)測定方法的中藥及其復(fù)方，但誤差較大，所得參數(shù)具有表觀意義。

2.2.2 效應(yīng)半衰期法該法以給藥后藥效強度的變化為依據(jù)，通過適當(dāng)劑量的時間－效應(yīng)曲線，進行藥效動力學(xué)參數(shù)計算，其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。小活絡(luò)丸鎮(zhèn)痛藥效成分的藥物動力學(xué)研究是以小鼠熱板法測定不同劑量、不同時程的痛閾值。

2.2.3 藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法(pharmacological effects)是70年代Smolen提出的以藥理效應(yīng)為指標(biāo)測定藥物動力學(xué)參數(shù)的方法，其基本思想是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置，藥物在作用部位的濃度Q(t)與給藥量D呈正比，而Q(t)又與藥物效應(yīng)強度E(t)有對應(yīng)的函數(shù)關(guān)系，即:

上式表明，給藥后某一時刻作用部位藥物濃度與藥效強度的函數(shù)關(guān)系，可用給藥量D與藥效強度E(t)的函數(shù)關(guān)系來表示，再建立時效曲線，經(jīng)一定變換后得出“生物相藥物濃度時間”曲線，據(jù)此分析藥物的動力學(xué)特征，求算動力學(xué)參數(shù)。肇麗梅等［2］采用藥理效應(yīng)法測定了黃芩苷及清熱合劑的藥物動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果黃芩苷及清熱合劑口服給藥后體存藥量的表觀動力學(xué)過程符合一室開放模型。田靜等［3］分別采用藥理效應(yīng)法中的效量法與藥效法，選擇特尼指數(shù)為檢測指標(biāo)，研究刺五加在小鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)規(guī)律，結(jié)果證明藥理效應(yīng)法研究刺五加有效成分得體內(nèi)藥物動力學(xué)規(guī)律是可行的，為刺五加的藥物動力學(xué)研究開辟了先河。

2.2.4 藥物累積法本方法將藥物動力學(xué)中血藥濃度多點動態(tài)測定的原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來，即給多組動物按不同間隔時間給藥，求出不同時間體存百分率的動態(tài)變化，依此推算參數(shù)。

目前，用藥物累積法進行中藥復(fù)方藥物動力學(xué)研究比較多。王娟等［4］測定了丹參注射液的體內(nèi)經(jīng)時過程，并進行房室模型擬合及計算其參數(shù)，結(jié)果丹參注射液在小鼠體內(nèi)呈一級動力學(xué)消除的二室模型，主要藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2=0.90 h，t1/2=22.48 h。肖鳳霞等［5］采用動物急性死亡率對四逆湯(附子、干姜、甘草)中烏頭堿的體存率與表現(xiàn)半衰期進行了估算，結(jié)果與文獻報道以血藥濃度法測得的結(jié)果一致。

利用藥物累積法研究藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化，測算有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)，能體現(xiàn)復(fù)方配伍的整體性，符合中醫(yī)基本理論。但其應(yīng)用也有一定的局限性，主要適用于毒理與藥理效應(yīng)由同一組分產(chǎn)生的中藥復(fù)方，且只能在某種程度上反映毒性成分的藥物動力學(xué)規(guī)律。藥物累積法與藥理效應(yīng)法反映的都是總體效果的藥物動力學(xué)基本參數(shù)，均具有表觀性。這些參數(shù)對臨床用藥及進一步研究具有較重要的意義。

2.2.5 微生物指標(biāo)法又稱瓊脂擴散法，具有抗菌活性的中藥復(fù)方，可選擇適宜試驗菌株，通過測定體液中樣品的濃度，計算有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)。根據(jù)抗菌藥物在含有試驗菌株的瓊脂平板中擴散，對細(xì)菌產(chǎn)生抑菌環(huán)，在一定濃度范圍內(nèi)，其抑菌環(huán)直徑的大小與藥物對數(shù)濃度呈線性關(guān)系。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線與測得的未知濃度樣品的抑菌環(huán)直徑，求出待測樣品的濃度。

微生物指標(biāo)法方法簡單，指標(biāo)明確，操作容易，重復(fù)性好，有較高的靈敏度，為成分復(fù)雜有抗菌作用的中藥復(fù)方藥動學(xué)研究提供了一個新的思路。但中藥復(fù)方干擾因素多，同時血清有效成分很難達(dá)到抑菌濃度，因此微生物指標(biāo)法在中藥復(fù)方藥動學(xué)研究中應(yīng)用還不多。

2.2.6 中藥血清藥理學(xué)中藥血清藥理學(xué)［6］系指動物經(jīng)消化道給藥后，經(jīng)時采集含藥動物血清進行體外試驗的一種實驗方法。它是一種用含藥血清代替中藥及中藥復(fù)方粗提物進行藥理研究的體外實驗方法，是中藥藥理和藥物動力學(xué)研究的新思路。自80年代末日本學(xué)者提出“血清藥理學(xué)”概念以來，國內(nèi)學(xué)者已對這一新方法進行了深入探討、研究。

血清藥理學(xué)能較客觀、真實地闡述中藥復(fù)方的藥效及作用機理，通過有效成分在血清中的動態(tài)變化、相互作用及與藥效的相互關(guān)系，更好地反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系，并能在一定程度上揭示中藥復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過程中活性成分的轉(zhuǎn)化和改變，因而有助于促進中藥復(fù)方藥物動力學(xué)研究的深入開展。血清藥理學(xué)為中藥復(fù)方藥動學(xué)研究開辟了一條新思路，它的提出與應(yīng)用為中藥復(fù)方藥動學(xué)一藥效學(xué)(PK-PD)研究提供了可靠的基礎(chǔ)。宋玨等［7］以黃芩苷含藥血清對大鼠PC12細(xì)胞氧化損傷的保護作用為藥效指標(biāo)，對黃芩苷的體內(nèi)藥物動力學(xué)及藥效學(xué)過程的相關(guān)性進行了研究，并建立了黃芩苷PK-PD結(jié)合模型，效應(yīng)的時效關(guān)系與血清中黃芩苷的時量關(guān)系呈正相關(guān)，為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

3 中藥藥動學(xué)研究中存在的問題

3.1 中藥復(fù)方的研究中醫(yī)用藥的精髓是辨證論治，君臣佐使，說明中藥藥效是多種成分相互作用產(chǎn)生綜合效果，對復(fù)方的研究就顯得至關(guān)重要。藥物動力學(xué)研究的意義之一是掌握活性成分的體內(nèi)過程。復(fù)方研究的難度是要確定活性成分，也是目前中藥藥物動力學(xué)研究中的主要困難。

3.2 中藥給藥后的多峰現(xiàn)象中藥給藥后多峰現(xiàn)象較多，對于多峰現(xiàn)象出現(xiàn)的原因推測很多，如肝腸循環(huán)、多部位吸收、其他再循環(huán)過程及代謝產(chǎn)物腸道水解后再吸收等。麻醉犬心房內(nèi)注射復(fù)方川芎嗪后血清中川芎嗪濃度－效應(yīng)曲線呈現(xiàn)雙峰，家兔丁公藤靜脈給藥后，其中有效成分之一的東莨菪內(nèi)酯呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。雙峰及多峰現(xiàn)象不能采用房室模型擬定的方法來進行數(shù)據(jù)處理。目前，尚無理想的藥物動力學(xué)分析方法，如何制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對此類藥物體內(nèi)過程進行評價是藥物動力學(xué)面臨的新問題。

4 中藥藥物動力學(xué)研究的發(fā)展方向

4.1 腸道菌叢的代謝作用腸道菌叢的代謝［8］包括口服給藥的腸道菌叢代謝和非口服給藥后經(jīng)膽道排泄的部分藥物在腸道中的代謝。腸道菌叢對于中藥代謝相關(guān)研究的重要性，是中藥相對特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。來源于植物的中藥無論是復(fù)方提取物還是單體化合物，多數(shù)含有多種糖苷類結(jié)構(gòu)，腸道微生物在厭氧環(huán)境下是以糖作為能量來源，所以微生物對這些糖苷上糖配基存在水解作用，使藥物發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。這種結(jié)構(gòu)改變，對濃度－效應(yīng)曲線的影響和在藥物代謝中提到的藥物進入血液后，在肝臟等器官的代謝是有差別的。給藥后通過膽汁排泄的藥物會在腸道發(fā)生類似的結(jié)構(gòu)改變，從而也存在再吸收的問題。沈嵐等［9］通過對大鼠腸內(nèi)菌代謝轉(zhuǎn)化麥冬皂苷D'的離體、在體實驗研究，來探索麥冬皂苷口服后吸收入血成分。結(jié)果發(fā)現(xiàn):麥冬皂苷D'可被大鼠腸內(nèi)菌群代謝，且隨著時間的延長，代謝產(chǎn)物之一薯蕷皂苷元含量增加。由此可以證明薯蕷皂苷元為麥冬皂苷D'經(jīng)腸內(nèi)菌代謝后的吸收入血成分之一。

4.2 中藥吸收機制的研究影響中藥的生物利用度有很多因素，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，轉(zhuǎn)運蛋白的分子結(jié)構(gòu)和功能逐步受到重視。小腸中起吸收作用的主要轉(zhuǎn)運蛋白有寡肽轉(zhuǎn)運蛋白1(PEPT1)和陰離子轉(zhuǎn)運肽B(OATP－B)，外排型轉(zhuǎn)運蛋白有P－糖蛋白(P－gp)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)。目前，吸收機制中對P－gp的外排作用研究較多，P－gp底物具有ATP依賴的藥物外排泵功能，能將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出，是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低的主動轉(zhuǎn)運機制。Caco-2細(xì)胞模型［10－11］可用來研究藥物的小腸通透性、吸收和轉(zhuǎn)運機制。董倩倩等［12］研究了丹參成分在Caco-2細(xì)胞中的吸收，結(jié)果在加藥的Caco-2細(xì)胞破碎液中檢測到7種成分，結(jié)果明顯，方法的可行性和有效性強，此方法為復(fù)雜體系中藥的藥效物基礎(chǔ)研究提供了一個途徑。韓旻等［13］利用Caco-2細(xì)胞研究了三七皂苷的口服吸收機制，結(jié)果表明三七總皂苷(包括Rb1和Rg1)的腸道吸收機制為單純被動擴散，吸收過程不受細(xì)胞膜內(nèi)P-gp和MRP外排載體的調(diào)控，PNS中其他成分對Rb1或Rg1的吸收特性無明顯影響。胃液的酸性環(huán)境、大腸菌叢產(chǎn)生的酶及肝臟的首過作用均對其口服吸收產(chǎn)生影響，而腸道黏膜的透過性低是其口服吸收差的主要影響因素。

腸管外翻模型法是急性離體實驗，可用來研究P-gp對藥物吸收的影響。使用P-gp缺陷動物進行藥物體內(nèi)過程的研究，為中藥吸收機制的研究提供了新思路。在新藥研究過程中傳統(tǒng)方法和利用轉(zhuǎn)基因等分子生物學(xué)方法在吸收機制研究中都起著重要作用。

4.3 中藥給藥后膽道迅速排泄情況部分中藥給藥后血藥濃度低的另外一個原因可能是膽道的迅速排泄，如積雪草苷［14］靜脈給藥后，0－2 h內(nèi)膽汁排泄達(dá)90%。肝臟的竇狀小管和膽管膜上存在多種轉(zhuǎn)運蛋白，這些轉(zhuǎn)運蛋白在藥物肝臟排泄中起著十分重要的作用，這些轉(zhuǎn)運蛋白是如何作用于中藥并影響其排泄是新的研究方向。

4.4 中藥有效成分對藥物代謝酶的影響抑制或誘導(dǎo)藥物代謝酶是藥物相互作用的主要機制。中藥有效成分可作用于藥物代謝酶系，進而影響其他藥物的代謝。如肝微粒體體外代謝、肝細(xì)胞體外代謝及重組CYP450酶等。儲小曼［15］等對藥物代謝酶CYP3A5*3和P-糖蛋白編碼基因MDR1 C3435T的基因多態(tài)性對中國健康受試者口服阿奇霉素藥代動力學(xué)的影響進行了探討，結(jié)果將CYP3A5*3的3種基因型中野生型純合子和野生型雜合子合為一組，與突變型純合子比較。后者Cmax顯著高于前者38.14%(P＜0.05)。如果去除MDR1 C3435T基因型的影響，則兩組Cmax差異更大(P＜0.01)，后者的Cmax比前者高51.83%。而兩種基因組的AUC0－144變化均沒有表現(xiàn)出顯著統(tǒng)計學(xué)意義。說明CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多態(tài)性是影響阿奇霉素藥代動力學(xué)特性的重要因素，CYP3A5*3和MDR1 C3435T的單核苷酸多態(tài)性改變了藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性，在影響口服阿奇霉素體內(nèi)藥代動力學(xué)過程中協(xié)同發(fā)揮補充作用。

4.5 LC-MS-MS方法對于中藥體內(nèi)代謝物和代謝途徑的研究由于生物樣品成分復(fù)雜且所含代謝物濃度較低，傳統(tǒng)的檢測鑒定方法不能滿足藥物代謝研究發(fā)展的需要。作為現(xiàn)代化的分析手段，質(zhì)譜在藥物代謝研究中發(fā)揮著重要作用，成為鑒定代謝產(chǎn)物的主要工具。對于不同分子結(jié)構(gòu)，質(zhì)譜的檢測靈敏度存在很大差異。藥物儀器分析前的預(yù)處理過程直接關(guān)系到分析結(jié)果，且屬于分析范圍，對生物樣品預(yù)處理方面的研究也不斷深入，使其能配合質(zhì)譜檢測方法更準(zhǔn)確、靈敏、快捷完成代謝物的研究。廖瓊峰等［16］采用LC/MS/MS法測定人體中愈創(chuàng)木酚甘油醚的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果愈創(chuàng)木酚甘油醚檢測濃度在5.0～2500 ng·mL－1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9953)，定量下限為5.0 ng·mL－1。崔升淼等［17］采用液相色譜－質(zhì)譜測定法研究了大鼠肝微粒體中葛根素的藥物代謝動力學(xué)，具有較高的方法回收率，葛根素的質(zhì)量濃度在0.5～20 mg·L－1內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

4.6 健康與疾病狀態(tài)下體內(nèi)的藥物動力學(xué)是否存在差異目前存在有關(guān)證治藥動學(xué)的提法認(rèn)為，藥物在處于病理狀態(tài)與正常狀態(tài)的動物體內(nèi)藥動學(xué)過程存在差異。有關(guān)藥動學(xué)的文獻報道多是健康動物或健康人體，有關(guān)疾病模型動物體內(nèi)的藥動學(xué)研究極為少見。因此，對于病理狀態(tài)下與生理狀態(tài)下體內(nèi)藥動學(xué)是否存在差異及其原因，有必要進行深入細(xì)致的研究。

4.7 中藥藥物動力學(xué)與藥效學(xué)的結(jié)合藥物作用機制及有效成分的確定是藥物動力學(xué)的前提，同時對其研究又為藥物作用機制提供線索和思路，二者相互結(jié)合，相輔相成［18－21］。利用蛋白質(zhì)芯片可固定大量與待檢復(fù)方作用機制相關(guān)的蛋白(受體、抗體或特異蛋白質(zhì))，檢測復(fù)方成分作用的靶點，再將大量所得信息在體內(nèi)或離體實驗加以驗證，使中藥復(fù)方的藥理作用明確。植物化學(xué)－藥效學(xué)－藥物動力學(xué)的三維研究十分重要，也十分必要。

另外，群體藥物動力學(xué)(藥動)和藥效動力學(xué)(藥效)的發(fā)展和在抗菌藥物新藥開發(fā)上的應(yīng)用，使抗菌藥物合理給藥方案的制訂有了突破性進展，已基本上形成了抗菌藥物新藥開發(fā)的一個模式。這一模式以藥動藥效學(xué)理論指導(dǎo)下的體外動力學(xué)模型，動物體內(nèi)感染模型和I期臨床藥物動力學(xué)試驗為基礎(chǔ)，以隨機化統(tǒng)計模型和蒙地卡羅(Monte Carlo)電腦模擬為手段對III期臨床試驗的給藥方案進行統(tǒng)計比較以確定最佳的給藥劑量和頻率。

4.8 數(shù)學(xué)模型的建立目前中藥藥物動力學(xué)研究多套用基礎(chǔ)藥物動力學(xué)的數(shù)學(xué)模型，常用的模型有線性乳突模型，多為一、二室模型，少為三室模型，非線性模型為Michaelis-Menten模型;少用統(tǒng)計矩非房室模型等，還有群體藥物動力學(xué)模型、藥效動力學(xué)鏈接模型、局部組織動力學(xué)模型，以及線性、非線性通用模型等。近年來又建立了雙峰模型、生理動力學(xué)模型(PB-PK)［22］等。但這些模型都針對單個成分而建立的，而且對部分中藥口服給藥后的多峰現(xiàn)象，其藥物代謝參數(shù)的獲得需要擬定不同于常規(guī)的數(shù)學(xué)模型，目前尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)定及相應(yīng)的軟件，因此這方面的研究也顯得非常重要。因此，對中藥及復(fù)方這樣復(fù)雜的多成分體系，怎樣用一個整體模型來整合各單個成分動力學(xué)數(shù)學(xué)模型及參數(shù)是解決中藥(復(fù)方)藥物動力學(xué)研究的核心問題。

總之，中藥藥動學(xué)研究已顯示出重要性，雖然存在很多困難，但隨著科技水平的提高及對其研究的重視和投入，中藥藥動學(xué)研究將會有更大的發(fā)展，并對中藥的整體研究起促進作用，同時也是對整體藥動學(xué)研究的豐富。

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