耳蝸損傷后皮層可塑性改變與耳鳴

曾祥麗 綜述 龔樹生 審校

耳鳴是在無外界相應(yīng)聲源或刺激的情況下耳內(nèi)有聲音的一種主觀感覺，盡管其臨床表現(xiàn)千差萬別，但大量的臨床資料揭示了耳鳴與耳蝸損傷的密切關(guān)系： 耳鳴常發(fā)生于老年性聾、噪聲性聾、突發(fā)性聾、梅尼埃病或其它內(nèi)耳疾病患者； 耳鳴有鮮明的心理聲學(xué)特征，如側(cè)向、音調(diào)，耳鳴的音調(diào)在很大程度上與患者聽力損失的頻率重疊[1]； 聽神經(jīng)纖維的異常放電為耳鳴的起源[2]；在水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動(dòng)物的耳蝸中發(fā)現(xiàn)了N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體[3]。

可塑性是腦的主要特征之一，是指大腦對感覺輸入的改變進(jìn)行反應(yīng)，并對其自身進(jìn)行重新組織的能力。腦的可塑性使腦損傷后能得以恢復(fù)，并且能夠適應(yīng)環(huán)境的改變。發(fā)育成熟的大腦可發(fā)生活動(dòng)依賴的可塑性改變、學(xué)習(xí)誘導(dǎo)的可塑性改變以及損傷誘導(dǎo)的可塑性改變。活動(dòng)依賴的可塑性是指機(jī)體的某些部位改變后導(dǎo)致其向中樞輸入的信息發(fā)生改變而出現(xiàn)的重組[4,5]，耳蝸損傷后，聽覺皮層根據(jù)耳蝸損傷時(shí)患者的年齡、損傷的程度發(fā)生不同形式的可塑性改變[6～8]。越來越多的證據(jù)表明，耳蝸損傷后的皮層可塑性改變參與了慢性耳鳴的中樞機(jī)制[1,9]。

1 源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的皮層重組證據(jù)

Robertson等[10]發(fā)現(xiàn)成年豚鼠耳蝸局限性損傷后，其對側(cè)初級(jí)聽皮層(primary auditory cortex，PAC)區(qū)音頻定位結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著的改變，原先在PAC區(qū)內(nèi)代表耳蝸損傷區(qū)頻率的區(qū)域被其周邊頻率擴(kuò)張的代表區(qū)所覆蓋 。對噪聲致耳蝸損傷的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)損傷耳蝸的某一部位時(shí)，起初是相應(yīng)頻率的聽皮層區(qū)域失活，一段時(shí)間后，該失活區(qū)的神經(jīng)元開始對損傷區(qū)邊緣的低頻或高頻傳入信號(hào)起反應(yīng)，因此，聽皮層的音頻定位排列(tonotopic map)發(fā)生重組，耳蝸損傷區(qū)邊緣頻率相應(yīng)的聽皮層區(qū)域擴(kuò)大，耳鳴頻率從損傷區(qū)移到相鄰的較低或較高頻率區(qū)[11]。給灰鼠注射足以導(dǎo)致耳鳴的大劑量水楊酸鹽(250 mg/kg)后，耳蝸的聲誘發(fā)反應(yīng)幅值明顯降低，而聽皮層局部場電位(local field potential，LFP)顯著升高，提示耳蝸損傷后，聽覺系統(tǒng)自身的增益提高了，其作用是代償耳蝸輸入的減少[12]。老年性聾動(dòng)物模型的主要特征是內(nèi)耳毛細(xì)胞的逐漸喪失，從而導(dǎo)致聽覺核團(tuán)內(nèi)發(fā)生相應(yīng)的變化。在C57小鼠，毛細(xì)胞的退化首先出現(xiàn)在感受高頻聲刺激的耳蝸基底膜基底部，隨著年齡的增加，感受低頻聲刺激的基底膜尖部毛細(xì)胞功能也可能發(fā)生退化，而耳蝸中間部的毛細(xì)胞則相對完好。研究表明老齡C57小鼠的幾乎整個(gè)聽覺皮層神經(jīng)元最佳頻率都局限在中頻范圍內(nèi)，而高頻和低頻代表區(qū)則被中頻代表區(qū)覆蓋，并且所有神經(jīng)元的反應(yīng)閾值也明顯增加[13]。

聽覺通路的另一特征是GABA介導(dǎo)的抑制作用，GABA能神經(jīng)元強(qiáng)烈抑制聽皮層的神經(jīng)活動(dòng)。文獻(xiàn)報(bào)告[12]，在聽皮層應(yīng)用GABA-A受體拮抗劑后，聽皮層LFP幅值顯著升高，單神經(jīng)纖維自發(fā)的和誘發(fā)的放電活動(dòng)也明顯增加，有時(shí)高達(dá)30%。而且，單神經(jīng)纖維的興奮閾下降，敏感度升高，興奮反應(yīng)的區(qū)域擴(kuò)大，表現(xiàn)為窄的V型調(diào)諧曲線在特征頻率處擴(kuò)大形成U型調(diào)諧曲線。這提示GABA介導(dǎo)的抑制在限制聽皮層興奮的傳播方面起重要作用。耳蝸損傷后，于動(dòng)物聽皮層再用GABA-A受體拮抗劑，LFP很少或幾乎無變化，表明耳蝸損傷能降低GABA介導(dǎo)的抑制作用。聽皮層的抑制作用減小或喪失使得微弱的興奮性輸入信號(hào)變得非常明顯。Eggermont 等觀察到，耳蝸損傷后，聽神經(jīng)的自發(fā)放電率明顯提高，認(rèn)為增加的自發(fā)放電率為耳鳴的神經(jīng)生物基礎(chǔ)[2]。

上述研究表明：耳蝸損傷后，神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間模式發(fā)生改變，聽覺系統(tǒng)音頻定位圖發(fā)生重組，中樞聽覺系統(tǒng)自發(fā)放電率水平提高，而抑制明顯下降，導(dǎo)致聽神經(jīng)微弱的自發(fā)電活動(dòng)被過度增強(qiáng)，被聽皮層和(或)皮層下中樞檢測到并被感知為耳鳴。然而，耳鳴為人類的主觀感覺，源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)不足以解釋人類耳鳴的全部臨床現(xiàn)象，因而希望有來自人類更為直接的證據(jù)。

2 耳蝸損傷后皮層重組的神經(jīng)影像學(xué)研究

近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，使得通過無創(chuàng)手段獲得來自人類的中樞重組證據(jù)成為可能。正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography, PET )可測量神經(jīng)元活動(dòng)所導(dǎo)致的區(qū)域性的腦血流改變，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)通過記錄神經(jīng)元活動(dòng)所致信號(hào)依賴的血氧水平的改變間接評(píng)估神經(jīng)元活動(dòng)的振幅，通過這些神經(jīng)影像學(xué)方法可獲得關(guān)于病變部位及神經(jīng)活動(dòng)幅度改變的重要信息。

Bilecen 等[8]通過觀察一例右側(cè)橋腦小腦角區(qū)聽神經(jīng)瘤患者術(shù)前4 周(雙耳語頻區(qū)聽力正常) 及術(shù)后 (右耳全聾)的fMRI變化發(fā)現(xiàn):術(shù)前左側(cè)單耳刺激,左、右側(cè)聽皮質(zhì)激活容積比為1：4.6 ,術(shù)后1 周、5 周、1 年給予左耳刺激,左、右側(cè)聽皮質(zhì)激活容積比分別為1：48、1：3.6、1：1.3 。提示右耳全聾1年后，聽覺皮層發(fā)生了可塑性改變。Melcher等[14 ]通過fMRI技術(shù)，以噪聲為刺激聲觀察了單側(cè)耳鳴患者下丘活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)聲刺激時(shí)其耳鳴對側(cè)下丘激活范圍無明顯增加，提示其自發(fā)放電率較非耳鳴者高；Smits 等[15]以音樂為刺激聲觀察到耳鳴患者受累側(cè)初級(jí)聽皮層A1區(qū)及內(nèi)側(cè)膝狀體過度的自發(fā)興奮活動(dòng)。Landgrebe等[16]及Schneider 等[17]通過磁共振基于象素的形態(tài)測量法(voxel-based morphometry,VBM)發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽覺皮層及非聽覺皮層灰質(zhì)減少，認(rèn)為這種改變?yōu)槁犛X系統(tǒng)對聲刺激的過度敏感而出現(xiàn)的代償性改變。上述研究為借助fMRI及VBM技術(shù)觀察聽覺中樞提供了成熟的圖像攝取及后處理技術(shù)借鑒，不足之處為研究樣本量少，影響因素多，如受試者年齡、聽力損失病史、程度以及聽力損失后所處的傾聽環(huán)境，因而變異大； 對大多數(shù)自發(fā)的主觀性耳鳴患者而言，僅借助聲刺激后皮層活動(dòng)的改變間接推斷其相應(yīng)皮層的過度活動(dòng)，未能觀察到由耳鳴發(fā)作或加重直接導(dǎo)致的皮層活動(dòng)變化； 盡管聲刺激模式的改變能部分地避免掃描噪聲的影響，然而，對于高于100 dB SPL的掃描噪聲，其對聽覺皮層的影響顯然無法完全排除。其次，fMRI技術(shù)對部分體內(nèi)有金屬植入體的患者，其應(yīng)用受到限制。

聽覺損傷導(dǎo)致的神經(jīng)可塑性改變并非僅限于聽覺系統(tǒng)，部分患者可通過強(qiáng)有力的頭頸部收縮調(diào)整耳鳴的心理聲學(xué)特性，提示軀體感覺系統(tǒng)與聽覺系統(tǒng)之間重組；橋腦小腦角手術(shù)后由凝視誘發(fā)耳鳴，提示聽覺系統(tǒng)與前庭-視覺系統(tǒng)之間重組；刺激皮膚或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)耳鳴，提示聽覺系統(tǒng)與皮膚感覺系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)之間發(fā)生功能重組。因而，fMRI用于耳鳴研究的刺激模式，除聲刺激外，對于耳鳴能被各種方式誘發(fā)或調(diào)節(jié)的患者，常以相應(yīng)的誘發(fā)或調(diào)節(jié)模式作為刺激，如口面運(yùn)動(dòng)或凝視等；其次，能減輕耳鳴的藥物(如利多卡因)以及掩蔽聲(對能產(chǎn)生殘余抑制者)作為刺激模式[9]均有相關(guān)研究報(bào)道，因此類情況不構(gòu)成耳鳴患者主體，本文不加討論。

PET 可測定局部腦血流(rCBF) 及腦葡萄糖代謝率(rCMR)，因其避免了fMRI掃描時(shí)強(qiáng)大的噪聲而成為研究聽覺系統(tǒng)理想的腦功能技術(shù)，同時(shí)，除聲刺激、藥物、掩蔽聲以及口面運(yùn)動(dòng)等刺激模式下的研究之外，PET可直接監(jiān)測患者耳鳴加重、減輕等變化時(shí)的相應(yīng)腦功能變化，即進(jìn)行耳鳴的穩(wěn)態(tài)研究。Arnold等[18]首先用PET觀察了耳鳴患者腦局部葡萄糖代謝的改變，與無耳鳴的受試者比較，耳鳴者聽覺皮層活動(dòng)顯示出強(qiáng)烈的不對稱改變，9例左側(cè)、1例右側(cè)初級(jí)聽皮層代謝活動(dòng)增強(qiáng)，這些不對稱改變可能取決于耳鳴的不同部位(左側(cè)6例，右側(cè)2例，中央2例)，亦可能與其聽力損失相關(guān)，因而無法區(qū)分哪些是耳鳴相關(guān)的腦功能改變。王洪田等[19]重復(fù)了Arnold的研究，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽覺皮層的代謝活動(dòng)不對稱，左側(cè)較右側(cè)活躍，并注意到這種改變與耳鳴的部位無關(guān)。Langguth等[20]亦發(fā)現(xiàn)耳鳴患者初級(jí)聽皮層代謝活動(dòng)的不對稱性(17例偏左，3例偏右)，這種不對稱與耳鳴的部位無關(guān)(左側(cè)9例，右側(cè)7例，中央4例)，受試者聽力水平從正常到中重度對稱性感音神經(jīng)性聾不等，但其研究未設(shè)對照組，因而難以區(qū)分這些改變是否與耳鳴相關(guān)，因?yàn)槠踊顒?dòng)并非總是對稱性的?？傊?，PET的穩(wěn)態(tài)測量發(fā)現(xiàn)耳鳴患者初級(jí)聽皮層左右之間代謝不對稱，多數(shù)患者左側(cè)較右側(cè)增強(qiáng)，這種不對稱與耳鳴的部位無關(guān)，Langguth認(rèn)為這種改變與耳鳴相關(guān)。

嚴(yán)重的慢性耳鳴患者伴隨睡眠障礙、焦慮、抑郁、注意力分散，提示聽皮層和自主神經(jīng)系統(tǒng)及邊緣系統(tǒng)之間發(fā)生功能重組，神經(jīng)影像學(xué)研究亦獲得了相關(guān)的證據(jù)。Shulman 等[21]通過SPECT(single photon emission computed tomography)觀察到2例耳鳴患者雙側(cè)顳葉、額葉、海馬及杏仁核異常的腦灌注，最早提出了邊緣系統(tǒng)與耳鳴之間的聯(lián)系。Lockwood等[1]通過PET觀察到給耳鳴患者純音刺激后，聽覺系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)之間產(chǎn)生了廣泛的聯(lián)系；Gardner等[22]通過SPECT觀察到耳鳴患者的焦慮程度與負(fù)責(zé)情感調(diào)節(jié)的前扣帶皮層以及尾狀神經(jīng)元活動(dòng)正相關(guān)。

3 問題及展望

盡管上述研究已經(jīng)為耳蝸損傷后皮層可塑性改變提供了充足的證據(jù)，并且提示耳鳴的產(chǎn)生和維持與皮層可塑性改變密切相關(guān)。然而，臨床上可見部分耳蝸性聽力損傷的患者不伴有耳鳴或僅有一過性耳鳴，可能的原因有：①耳蝸損傷后皮層重組的發(fā)生存在隨機(jī)性，某些方式的重組不產(chǎn)生耳鳴感覺；②情緒是瞬息萬變的心理與生理現(xiàn)象，反映了機(jī)體對不斷變化的環(huán)境所采取的適應(yīng)模式。聽覺作為重要的信息獲取通道，對于個(gè)體快速獲取情緒信息，及時(shí)作出反應(yīng)以適應(yīng)變化的環(huán)境具有重要作用[23]。而部分機(jī)體對于環(huán)境中的負(fù)性情緒信息具有某種特殊的敏感性，成為情緒的負(fù)性偏向[24]，耳鳴出現(xiàn)后，部分個(gè)體情緒上的反應(yīng)是不以為然，進(jìn)而忽略；而情緒的負(fù)性偏向嚴(yán)重的個(gè)體則可能產(chǎn)生厭惡、恐懼、焦慮等負(fù)性情緒，負(fù)性情緒啟動(dòng)后，又強(qiáng)化了個(gè)體對耳鳴的注意。以往圍繞聽力損失后皮層可塑性改變的研究均未提及患者是否伴有耳鳴；耳鳴患者皮層重組研究樣本量小，均未在聽力損失類型、程度、病史、傾聽環(huán)境及年齡上進(jìn)行嚴(yán)格匹配，故迄今為止的研究結(jié)果尚無法將聽力損失導(dǎo)致的皮層重組與耳鳴相關(guān)的重組區(qū)分開來。因而，區(qū)分與聽力損失相關(guān)的可塑性改變和與耳鳴相關(guān)的改變，探討不同程度、不同范圍的耳蝸損傷后皮層重組的過程及結(jié)局有何區(qū)別的研究成為進(jìn)一步揭示耳鳴機(jī)理的關(guān)鍵。同時(shí)，隨著研究的深入，有望為主觀性耳鳴找到客觀的評(píng)估手段，并為探討某些治療措施(如經(jīng)顱磁刺激、掩蔽治療、利多卡因治療)的機(jī)理及療效評(píng)估提供客觀依據(jù)。

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