基質金屬蛋白酶對心梗后心室重構作用及中醫(yī)藥研究進展*

耿曉麗，范英昌，李廣斌，孟慶楠

（1.天津中醫(yī)藥大學研究生，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

基質金屬蛋白酶對心梗后心室重構作用及中醫(yī)藥研究進展*

耿曉麗1，范英昌2，李廣斌2，孟慶楠2

（1.天津中醫(yī)藥大學研究生，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

基質金屬蛋白酶；心肌梗死；心室重構；中醫(yī)藥

心肌梗死（MI）是嚴重危害人類健康的常見心血管疾病之一，MI后出現(xiàn)心室重構，最終導致充血性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。心室重構的發(fā)展過程被認為是各種病因導致晚期心臟功能衰竭共同的發(fā)病機制[1]。因而，對心室重構的分子生物學機制的研究，將開辟治療心衰的新思路?；|金屬蛋白酶（MMP s）和組織金屬蛋白酶抑制酶（TIMP s），兩者均是調控細胞外基質代謝的重要酶類。MI后，基質金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制酶在正常組織中的動態(tài)平衡被破壞，即開始了心室重構的過程。近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能從多方面地影響心室重構的發(fā)生發(fā)展，筆者就基質金屬蛋白酶對心室重構作用和近年來中醫(yī)藥研究近況作一綜述。

1 基質金屬蛋白酶系統(tǒng)

基質金屬蛋白酶系統(tǒng)作為體內最重要的基質重構介質，在心室重構過程中起著關鍵的作用?；|金屬蛋白酶是一族對細胞外基質成分有特異的降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶，包括基質金屬蛋白酶和內源性的基質金屬蛋白酶組織抑制劑，它通過影響心肌細胞外基質的降解而在心衰發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1.1 MMPs成員 MMPs是一族含鋅離子的內源性蛋白水解酶，最近研究顯示，目前已發(fā)現(xiàn)的基質金屬蛋白酶（MMPs）有20多種。根據(jù)結構及組織特異性MMP主要分為膠原酶、明膠酶、基質溶解素及膜型MMP等幾類，MMP是一組重要的降解基質蛋白的酶類，能降解所有細胞外基質成分。

1.2 MMPs的調控 MMPs的調控包括酶原合成調控、酶原活性調控和基質金屬蛋白酶抑制物（TIMPs）內源性抑制作用的調控。調節(jié)失控，可導致病理性心肌重構、心力衰竭等發(fā)生。在細胞外基質中，MMPs的活性可被基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）家族所調節(jié)。TIMPs家族由 TIMP 1，2，3，4 組成，TIMPs通過與MMPs結合形成復合物，從而抑制有活性或無活性的MMPs。盡管每種TIMPs都能抑制所有的MMPs，但目前研究表明，TIMP-2對MMP-2的活性特別重要；而TIMP-1主要抑制 MMP-1、MMP-3、MMP-9[3]。事實上，MMPs與 TIMPs相互作用構成動態(tài)平衡，維持正常心肌細胞外基質（ECM）分解與合成。

1.3 MMPs的作用 MMPs不僅是正常的組織重構過程所必需的，如骨生長、傷口愈合和再生等，而且在一些病理條件下，如心血管疾病，經誘導產生的MMPs也具有重要的生物學意義。不同的MMP可催化不同的基質底物降解，互相之間的作用底物又有交叉[4]。有證據(jù)表明，MMPs還可以降解非基質成份，如細胞因子、生物活性肽和生長因子等，從而影響心肌內的一些生物過程[5]。

2 MMPs與心室基質重構

2.1 正常基質成分 正常心肌組織由獨立心肌細胞及包繞于其周圍的細胞外基質（ECM）構成，其中細胞外膠原基質（ECCM）在維持心肌結構和功能中起著重要作用。健康心臟中75%的細胞為非心肌細胞，其中成纖維細胞占90%～95%，成纖維細胞和纖維母細胞產生特定的結構蛋白和大量的膠原形成膠原網。纖維膠原網中主要組成部分是Ⅰ型及Ⅲ型膠原。其中Ⅰ型膠原約占85%，主要是粗纖維，可抵抗牽拉和變形。Ⅲ型膠原占11%，能夠增強基質彈性作用[6]。Ⅰ、Ⅲ型膠原及其他一些基質成份共同組成了維持結構完整性的一種支架，連結心肌細胞并與之協(xié)同完成心室泵血功能。

2.2 心室基質重構心肌膠原含量變化 心室重構包括室壁肥厚、心室腔形狀改變和心室腔擴大，其結構基礎是心肌細胞和細胞外間質量和質的變化[7]。心肌梗死基質重構過程主要表現(xiàn)為膠原合成、沉積、變性、膠原種類的變化及膠原降解。心梗時心肌細胞出現(xiàn)凋亡和肥大，后者表現(xiàn)為蛋白合成增加、細胞縱向和橫向增長，心肌細胞收縮和主動松弛速度減慢，兩者都導致收縮和舒張功能不全[8]。張萍等實驗結果顯示，大鼠心梗后梗死區(qū)由癱痕組織替代而變薄、蒼白，非梗死區(qū)心肌肥厚，左心室腔擴大，心臟重量指數(shù)增加。病理學改變:隨著梗死時間的延長，心功能的惡化，早期心肌代償性肥大，細胞變性，晚期則表現(xiàn)為心肌斷裂、溶解，大量膠原纖維增生[9]。

心肌梗死后，非梗死區(qū)心?、裥?、Ⅲ型膠原含量逐漸增加。膠原定性主要是Ⅰ型膠原大量增生，而Ⅲ型膠原只有少量增加。Ⅰ型膠原大量沉積和Ⅰ/Ⅲ型膠原比例升高，使非梗死區(qū)心肌僵硬度增高而順應性降低從而引起心臟舒張功能不全或衰竭。但另一方面，ECM在梗死區(qū)的變化則不同，在心功能失代償時，梗死區(qū)ECM降解增加，室壁變薄和擴張[10]。這些變化則可減弱心臟收縮功能從而加速充血性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。目前不少研究已證實中藥可減少膠原表達，改變Ⅰ型和Ⅲ型膠原的比例。黃芪有降低泡內肺動脈膠原表達的作用，并能顯著減少心室Ⅰ型膠原mRNA的表達，從而阻抑肺血管及心室重構。葶藶子水提物可降低Ⅰ、Ⅲ型膠原含量，抑制心室重構[11]。益氣活血化瘀湯可緩解AMI后膠原纖維增生及心室重構發(fā)生[12]。心梗后左心衰大鼠經用活血益氣方以后，心梗健存區(qū)心肌細胞周圍膠原組織明顯減少[13]?？鄥A可以抑制Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白的合成，具有抑制心室重構的作用[14]。上述研究結果顯示中藥可顯著降低心肌間質膠原表達，表明中藥在防治心室重構方面確有療效。

2.3 心室基質重構MMPs變化 MMPs不僅在基質降解中起作用,而且也可以調節(jié)膠原的合成。MMPs活性依賴于Zn2+和Ca2+，MMPs成員均以酶原形式分泌到細胞外基質中，在激活劑作用下產生具有生物活性的MMPs[15]。在衰竭心臟中，正常膠原組織被升高的MMPs降解，隨后被缺乏連接結構的纖維性間質取代，導致室壁變薄和左室擴張[16]。心肌梗死后MMPs在梗死的愈合、基質降解、細胞遷移及心室重構過程中具有重要作用，有動物實驗研究了廣譜MMPs抑制劑對實驗性心肌梗死動物的影響，發(fā)現(xiàn)心室收縮和舒張末室內徑減小、室壁張力降低[17]。這說明抑制MMPs可以緩解心室重構。

姜黃素可以通過顯著抑制MMP2、MMP9的表達，并降低膠原容積百分比,從而改善膠原的重構[18]。目前有許多研究顯示，中醫(yī)藥特別是一些活血化瘀的中藥具有良好的抗炎作用，并且活血化瘀藥物對心室重構也有預防作用。中藥可能有增加壞死心肌的吸收、加快瘢痕形成、促進梗死愈合等作用，阻止進行性膨脹的發(fā)生而有益于防治心室重構[19]。

3 中醫(yī)藥研究展望

近年來，中醫(yī)藥臨床研究在心梗后心室重構方面上做了許多探討，取得了較好的成效。中醫(yī)藥可從多方面影響高血壓、心梗、心衰等心室重構的發(fā)生和發(fā)展，干預或逆轉心室重構。目前，對于中醫(yī)藥防治心室重構的發(fā)生發(fā)展方面進行了許多探討，但也存在以下問題：1）以中醫(yī)藥理論為指導或與其相結合的心室重構防治研究偏少。2）臨床研究報道相對較少，觀察病例數(shù)少、病程較短，缺乏嚴格的隨機、雙盲、對照等循證醫(yī)學理念。3）研究多以經驗方為主，在機制研究方面多處于探索和推測階段，有待進一步深入[20]。今后在中醫(yī)藥防治心室重構的研究方面應尋找其優(yōu)勢及立足點，不盲目跟隨現(xiàn)代醫(yī)學研究。中醫(yī)藥對心室重構的防治研究才剛剛起步，有理由相信，通過努力中醫(yī)藥的整體觀念、綜合辨證及多環(huán)節(jié)干預等獨特優(yōu)勢在心室重構的綜合防治方面將起到越來越重要的作用。

綜上所述，MMPs對MI后心室重構有著至關重要的作用，而中醫(yī)藥在心肌梗死后心室重構的治療領域中將以整體觀念、綜合辨證及多環(huán)節(jié)干預等獨特優(yōu)勢，在心肌梗死后心室重構的救治、冠心病危險因素的綜合防治以及提高生存質量等方面，起到越來越重要的作用。因此，有針對性的運用中醫(yī)藥抑制MMPs表達和活性，對MI后心力衰竭的防治有重要意義。

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R542.22

A

1672-1519(2010)02-0175-02

天津市衛(wèi)生局科技基金（07KZ44）。

耿曉麗（1980-），女，天津中醫(yī)藥大學研究生，主要研究方向為病理基礎。

范英昌。

2009-12-16）