制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)

馮 慶 黃 浩

(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)武漢醫(yī)藥設(shè)計(jì)院，湖北武漢 430077）

1 基本理論基礎(chǔ)

2005年版《中國(guó)藥典》制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水四類(lèi)，規(guī)定飲用水按GB5749-85要求，純化水、注射用水、滅菌注射用水理化指標(biāo)按pH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)、細(xì)菌內(nèi)毒素等進(jìn)行檢測(cè)。

而USP30版美國(guó)藥典將制藥用水分為飲用水、純化水、滅菌純化水、注射用水、滅菌注射用水、抑菌劑注射用水、滅菌灌注用水、滅菌吸入用水，血液透析用水，特殊制藥用途水等。

在美國(guó)藥典中涉及的理化指標(biāo)（包括pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物、總固體物九項(xiàng)）改為控制電導(dǎo)率為1.3 uS/cm（25℃），總有機(jī)碳（TOC）不超過(guò)500微克/升兩項(xiàng)指標(biāo)。其中電導(dǎo)率指標(biāo)包含了pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳的綜合要求；TOC代替了易氧化物的檢測(cè)，有利于控制微生物指標(biāo)。

純化水和注射用水不同之處主要在于對(duì)微生物和內(nèi)毒素含量要求上（純化水：內(nèi)毒素?zé)o要求，微生物≤100 CFU/ml；注射用水：內(nèi)毒素≤0.25 EU/ ml，微生物≤10 CFU/ml）。

通常水系統(tǒng)中的微生物多為葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌，內(nèi)毒素則是由它們死亡后釋放出的，故控制水系統(tǒng)中的微生物含量水平是滿足藥典要求的主要途徑。

對(duì)于葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌，10～55℃是適宜它們生長(zhǎng)的環(huán)境溫度，但在高于65℃情況下會(huì)抑制它們的生長(zhǎng)繁殖,故注射用水系統(tǒng)運(yùn)行溫度通常要高于65℃。但若系統(tǒng)溫度過(guò)高，如高于85℃，會(huì)增加紅繡現(xiàn)象、氣蝕、輸送泵腔內(nèi)沸騰等風(fēng)險(xiǎn)，故GMP通常要求注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行溫度為65～85℃。

除溫度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附著在設(shè)備內(nèi)壁生長(zhǎng)，生物膜是微生物相互粘結(jié)并附著在材料表面形成的黏性物質(zhì)。而高剪切力是分離生物膜的有效辦法，故衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的系統(tǒng)（合適的表面處理，無(wú)死角，無(wú)縫隙）再輔以能形成湍流的流體的流動(dòng)，可以有效地避免生物膜的形成。

除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不銹鋼，玻璃等），微生物更易附著在親水性非極性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制藥用水系統(tǒng)應(yīng)盡量減少墊圈、軟管等塑性材料的使用。

2 GMP法規(guī)規(guī)定

中國(guó)GMP（2009專(zhuān)家修訂稿）第一百零四條至第一百一十條 對(duì)制藥用水系統(tǒng)提出了具體要求，其中第一百零九條提出“純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染”，這是對(duì)純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)提出的原則性要求。

“如注射用水的可采用70℃以上保溫循環(huán)”為提出具體辦法，目的是保證該系統(tǒng)“能防止微生物的滋生和污染”。

為什么要提出注射用水必須70℃以上保溫循環(huán)，其目的就是為控制管道系統(tǒng)內(nèi)微生物的滋生停留，減少微生物膜生長(zhǎng)的可能性等，此外，“循環(huán)”應(yīng)該以體現(xiàn)水流速狀態(tài)的參數(shù)控制，如果只講管道內(nèi)部水的流動(dòng)，尚不足以強(qiáng)調(diào)構(gòu)成控制微生物污染的必要條件，只有當(dāng)雷諾準(zhǔn)數(shù)（Re）≥10000時(shí)，才能得到穩(wěn)定的湍流；制藥工藝管道內(nèi)滿足微生物控制的流速推薦采用≥1.5 m/s，才能夠有效地造成不利于微生物生長(zhǎng)的水流環(huán)境條件。

制藥用水儲(chǔ)罐內(nèi)的液體流動(dòng)不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。對(duì)此，可以從如何防止微生物的滋生和污染的角度來(lái)分析，注射用水儲(chǔ)罐是否看作該系統(tǒng)“循環(huán)”的一部分，還是應(yīng)該看作“保溫”存放的環(huán)節(jié)?

根據(jù)巴氏消毒法原理，80℃的巴氏消毒可以殺滅大部分細(xì)菌和病原體，只有孢子和一些極端嗜熱菌能存活。因此，儲(chǔ)罐中注射用水的溫度采用80℃以上保溫，可以看作一個(gè)巴氏消毒的自?xún)粝到y(tǒng)，故也能防止微生物滋生。

根據(jù)歐盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保溫循環(huán)采用70℃以上，并且注射用水的存放不要超過(guò)24 h；但最近有些歐盟專(zhuān)家提出注射用水的保溫循環(huán)采用80℃以上。

對(duì)于原GMP“4℃以下存放”提法,應(yīng)理解為有儲(chǔ)存時(shí)間和儲(chǔ)存條件的限制，低溫環(huán)境只能延緩微生物生長(zhǎng)繁殖速度，儲(chǔ)存時(shí)間一般不應(yīng)超過(guò)12 h，對(duì)于4～65℃之間的注射用水，儲(chǔ)存時(shí)間會(huì)更短，在注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)中，此溫區(qū)的水不宜長(zhǎng)期存在，故不推薦注射用水采用4℃冷循環(huán)，此外在降溫?fù)Q熱器中會(huì)存在4～65℃溫區(qū)，會(huì)有微生物滋生。

由于GMP的要求是持續(xù)進(jìn)步和提高，有些GMP條款不能從字面上理解，應(yīng)從本質(zhì)上分析問(wèn)題和解決問(wèn)題。

3 質(zhì)量控制和設(shè)計(jì)原則

制藥用水的質(zhì)量構(gòu)成主要有：化學(xué)成分含量，主要由純化水制備階段決定；微生物含量，涵蓋從設(shè)計(jì)，運(yùn)行到監(jiān)測(cè)的整個(gè)過(guò)程。

水系統(tǒng)微生物污染的來(lái)源主要有：原料水、外源性污染、內(nèi)源性污染。制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)所涉及的主要是控制外源性污染和內(nèi)源性污染。

外源性污染主要指來(lái)自于水系統(tǒng)外部的原因?qū)ο到y(tǒng)造成的污染，例如：系統(tǒng)未與外界空氣隔絕；管道的連接泄漏；貯罐上的呼吸口未使用過(guò)濾器或呼吸過(guò)濾器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流；維護(hù)和維修后，未清理干凈的污染源。

內(nèi)源性污染是指水系統(tǒng)的各設(shè)備單元本身造成的微生物污染，例如：設(shè)備對(duì)微生物的吸附并形成生物膜，如：過(guò)濾器膜、活性炭、離子交換樹(shù)脂等；設(shè)備、管道、閥門(mén)內(nèi)表面的微生物附著。

因此，合理的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)策略涵蓋以下幾個(gè)方面：系統(tǒng)的溫度控制是否合理；變溫水點(diǎn)的設(shè)置是否最少；特殊情況下的低溫溫區(qū)是否有可靠的清洗滅菌和抑制細(xì)菌生長(zhǎng)措施；最適宜微生物生長(zhǎng)條件持續(xù)時(shí)間是否最小化；能否避免生物膜的形成；制藥用水是否流經(jīng)合乎衛(wèi)生要求的內(nèi)表面；流程上的凹槽、縫隙和死角是否最小化；流向設(shè)計(jì)是否合理；流程表面是否有足夠的湍流，形成可靠的高剪切力，阻礙生物膜的形成；流程的內(nèi)表面是否避免塑性材料并由安全的材料組成；水系統(tǒng)是否與外界環(huán)境進(jìn)行有效的隔離；暴露于環(huán)境中的水點(diǎn)及時(shí)間是否最少；水系統(tǒng)與外界環(huán)境及介質(zhì)的壓力設(shè)置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投資及運(yùn)行成本來(lái)實(shí)現(xiàn)一個(gè)高質(zhì)量和穩(wěn)定的制藥用水系統(tǒng)。

4 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求

制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)所涉及的主要組成部分主要有：貯罐、貯罐附件、輸送泵、換熱器、輸送循環(huán)管路、使用點(diǎn)、監(jiān)控和控制系統(tǒng)。各主要組成部分設(shè)計(jì)要求分述如下：

4.1 貯罐

制藥用水系統(tǒng)中，常溫純化水的儲(chǔ)存和熱注射用水的儲(chǔ)存具有相似的要求和微生物控制標(biāo)準(zhǔn)，貯罐設(shè)計(jì)的理念極其相似。

制藥用水貯罐容量的大小：首先應(yīng)能滿足分配管路的灌注用水；再滿足各種工藝用水條件下的存水量；再保證貯罐內(nèi)水位始終不低于泵所需的吸入高度；同時(shí)也應(yīng)儲(chǔ)備足夠的水量，以保證制水設(shè)備進(jìn)行維修和在出現(xiàn)緊急情況時(shí)，仍能維持一定時(shí)間的正常生產(chǎn)(這取決于工藝生產(chǎn)及企業(yè)對(duì)停水所能接受的程度)。

對(duì)于純化水貯罐，由于通常為常溫儲(chǔ)存，根據(jù)“在有利于微生物生長(zhǎng)的條件下，水停留的時(shí)間越短越好”的原則，應(yīng)該確定一個(gè)最小貯水量。對(duì)于注射用水貯罐，雖然始終處于熱狀態(tài)(80℃保溫儲(chǔ)存) ，但相對(duì)于管路系統(tǒng)（70℃湍流循環(huán))風(fēng)險(xiǎn)更大，也應(yīng)盡可能做到最小儲(chǔ)存水量。

為滿足停留時(shí)間的貯水量還與管路系統(tǒng)的循環(huán)流量有關(guān)，管路循環(huán)流量大，相應(yīng)停留時(shí)間就短。通常可用V = Qt 的經(jīng)驗(yàn)公式來(lái)確定貯罐容積的大小，其中Q 為連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，一天中每小時(shí)的最大平均用水量(m3/ h) ，t 為每天最大連續(xù)出水的持續(xù)時(shí)間(h)；當(dāng)收集參數(shù)有困難時(shí)，也可根據(jù)每天工藝用水量的百分?jǐn)?shù)(經(jīng)驗(yàn)值)來(lái)確定，例如對(duì)每天工藝用水量不大的場(chǎng)合，其容積可取用水量的50～100 %；對(duì)用水量較大的場(chǎng)合，則可取25～30%。

在制藥用水系統(tǒng)中廣泛采用的貯罐可分為立式貯罐與臥式貯罐兩種類(lèi)型， 應(yīng)優(yōu)先選用立式貯罐：比較容易滿足輸送泵對(duì)水位的要求；罐內(nèi)水流速較快有利于阻止生物膜形成；回水噴淋效果也較好。若受條件限制必須選用臥式貯罐，則注意罐頂噴淋裝置設(shè)計(jì)及回水流量壓力控制以確保罐頂淋洗效果。

由于熱注射用水輸送泵在貯罐液位較低時(shí)極易發(fā)生氣蝕(通常吸入段液柱高差應(yīng)>1.2 m)，而注射用水貯罐高度受廠房及蒸餾水機(jī)高度限制，不可能太高，故設(shè)計(jì)貯罐時(shí)應(yīng)注意使罐內(nèi)液位在水泵運(yùn)行狀態(tài)下應(yīng)始終高于警戒線，或采用增大貯罐和輸送泵位差（在生產(chǎn)后期還可省水）。

按照貯罐能否進(jìn)行在線滅菌來(lái)分，又可將貯罐分為受壓貯罐（壓力容器）和常壓貯罐（非壓力容器）。當(dāng)制藥用水系統(tǒng)擬采用純蒸汽滅菌或過(guò)熱水滅菌作在線滅菌時(shí)，必須使用耐壓的貯罐，在此情況下，貯罐應(yīng)安裝安全閥。

工藝用水系統(tǒng)中采用多個(gè)貯罐并聯(lián)以獲得所需的貯水容量情況下，貯罐與貯罐之間連接管道必須進(jìn)行精心設(shè)計(jì)，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現(xiàn)的死水管或盲管。應(yīng)特別注意采取預(yù)防措施，確保有足夠的水流流過(guò)所有的供水點(diǎn)和回水管道，對(duì)注射用水還應(yīng)滿足>80℃儲(chǔ)存要求。進(jìn)貯罐的分配管路應(yīng)能單獨(dú)排水及滅菌。

制藥用水貯罐采用316L不銹鋼材料制造， 貯罐的內(nèi)部表面應(yīng)使用機(jī)械拋光或機(jī)械拋光加電拋光，使貯罐的內(nèi)表面光潔度達(dá)到Ra=0.6 μm(25 Ra)的標(biāo)準(zhǔn)，罐體外部的表面也應(yīng)拋光處理。

為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能，充氮量可自動(dòng)調(diào)節(jié)，氮?dú)獠粩喑淙耄官A罐內(nèi)部始終略為保持正壓。當(dāng)用水量大時(shí)，充氮量加大；用水量小時(shí)，充氮減少。

注射用水貯罐若為>80℃熱儲(chǔ)存方式，則罐體可設(shè)置礦棉抽真空保溫方式，保溫層的外殼為304不銹鋼保護(hù)層。純化水貯罐若采用巴氏消毒方式，也應(yīng)設(shè)置保溫層。

4.2 貯罐附件

常見(jiàn)的工藝用水貯罐附件有人孔， 呼吸過(guò)濾器，噴淋球，安全閥，溫度傳感器接頭，高低液位傳感器接頭，壓力傳感器接頭，進(jìn)水管，進(jìn)氣管等，罐頂件安裝時(shí)接頭應(yīng)盡可能短，靠近清洗球，并減少盲區(qū)，使內(nèi)表面易于被充分淋洗， 減少死角。

貯罐進(jìn)水管的管徑按照制水系統(tǒng)供水的最大流量計(jì)算。在純化水或注射用水入貯罐的進(jìn)水管道上應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)拈y門(mén)，以便必要時(shí)隔離進(jìn)水管路，并設(shè)置放盡閥。進(jìn)水管部分應(yīng)當(dāng)作為蒸餾水機(jī)的附件，納入蒸餾水機(jī)的管理程序，不合格注射用水排放與滅菌程序等與蒸餾水機(jī)一起考慮（進(jìn)水管也可根據(jù)需要從罐底管路進(jìn)）。

出水管的安裝應(yīng)當(dāng)考慮到必要時(shí)將貯罐內(nèi)的水全部排空的要求，因此，設(shè)置在貯罐的底部。罐底出水管的管徑按照輸送泵進(jìn)水要求計(jì)算， 出水管路少設(shè)彎頭， 減少泵吸入管路損失，罐底出水口上可加設(shè)錐形檔板以擴(kuò)大采水面，防止渦流。

制藥用水貯罐目前玻璃管水位計(jì)由于存在污染不能使用，另一類(lèi)為電信號(hào)水位控制裝置，純化水罐可用液位開(kāi)關(guān)、電容式液位計(jì)、隔膜壓力式、稱(chēng)重式、雷達(dá)液位計(jì)等， 注射用水罐多采用隔膜壓力式、稱(chēng)重式等， 傳感器的選型應(yīng)考慮是否符合衛(wèi)生要求和對(duì)貯罐內(nèi)極端溫度壓力的耐受情況。為確保系統(tǒng)安全運(yùn)行， 罐內(nèi)還可加設(shè)高低液位報(bào)警開(kāi)關(guān)或與輸送泵聯(lián)鎖的流量開(kāi)關(guān)。

制藥用水分配過(guò)程中，為避免因貯罐內(nèi)部水位變化而造成的水體污染。在貯罐的頂部需安裝孔徑為0.22μm的除菌級(jí)疏水性過(guò)濾器(PTFE或PVDF)。筒體為316L不銹鋼，內(nèi)壁拋光精度為0.63μm，具有衛(wèi)生級(jí)接口；呼吸過(guò)濾器呼氣通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時(shí)的最大氣流速度(無(wú)正壓保護(hù)系統(tǒng)時(shí))；對(duì)臭氧滅菌系統(tǒng)要抗臭氧，對(duì)純蒸汽滅菌系統(tǒng)要耐高溫；注射用水貯罐為了避免呼吸過(guò)濾器的疏水性濾膜被二次蒸汽凝結(jié)水堵塞，及貯罐頂部通氣區(qū)域存在低溫點(diǎn)而造成水系統(tǒng)污染，應(yīng)選用帶電加熱或蒸汽加熱的呼吸過(guò)濾器；貯罐的氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)注入時(shí)也應(yīng)有升溫措施。呼吸過(guò)濾器需定期拆卸、清洗、滅菌、烘干， 進(jìn)行完整性測(cè)試，再裝于罐上進(jìn)行SIP，故過(guò)濾器的出氣口應(yīng)裝有切斷閥，便于SIP； 呼吸過(guò)濾器安裝的位置應(yīng)考慮可以方便的拆換，故注射用水貯罐應(yīng)設(shè)置人員登高設(shè)施。

特殊要求的制藥用水系統(tǒng)應(yīng)在貯罐上接入保護(hù)氣體，保護(hù)氣體作用：能維持制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)正壓， 防止外部回流污染，另外滿足某些特殊工藝用水要求，如：低含氧量， 低二氧化碳溶解量等。通常使用受壓氣體(無(wú)油壓縮空氣或氮?dú)?用來(lái)保持正壓。使用無(wú)油壓縮空氣的好處：①低安裝成本；②低操作成本；③無(wú)窒息危險(xiǎn)；④改善氧化層。使用氮?dú)獾暮锰帲孩賹?duì)抗氧性產(chǎn)品有好處；②抑制了好氧性細(xì)菌的滋生；③有效控制了電導(dǎo)率和pH(無(wú)CO2溶解產(chǎn)生碳酸根)。

貯罐頂部需設(shè)置噴淋裝置，噴淋裝置的選型及安裝位置的確定與罐頂設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合考慮， 以確保貯罐頂部及罐頂件所有的內(nèi)表面隨時(shí)處于濕潤(rùn)更新?tīng)顟B(tài)，并維持罐體內(nèi)的溫度>80℃，用以控制水系統(tǒng)中的微生物?；厮膲毫εc流量應(yīng)確保噴淋裝置能有效的工作：靜止噴淋裝置工作壓力通常為0.1～0.3 MPa，回水流速>1.5 m/s；旋轉(zhuǎn)噴射裝置的正常操作壓力約0.3～1.3 MPa，清洗流量要求更小，也有通過(guò)外置電氣或空氣驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)形式。通?？紤]經(jīng)濟(jì)因素，制藥用水貯罐采用上半球開(kāi)孔的固定噴淋球，以在回水較小流量壓力情況下，確保對(duì)罐頂?shù)某浞至芟?，管壁則通過(guò)流體的重力自流淋洗，但此流量應(yīng)符合相關(guān)規(guī)范（如：ASME-BPE2005）要求；噴淋裝置需定期拆下檢查，故噴淋裝置的設(shè)計(jì)要考慮易于拆裝；噴淋裝置與管道的連接方式有螺紋、快開(kāi)夾頭、銷(xiāo)釘?shù)?，推薦的連接方式是后兩種。

4.3 輸送泵

制藥用水輸送泵為316L不銹鋼制造(浸水部分)，電拋光并鈍化處理。Ra=0.8 μm 通常已可滿足便于清潔的要求；就衛(wèi)生和清潔而言，泵應(yīng)該設(shè)計(jì)成易拆卸的結(jié)構(gòu)形式，采用易清潔的開(kāi)式葉輪；泵及進(jìn)出水管具有衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)， 能CIP及SIP，并能耐受較高的工作壓力(～10 bar)；能在含蒸汽的湍流熱水下穩(wěn)定的工作（WFI）；泵的著最大流量能滿足高峰用水量加回水流量要求；宜采用變頻泵，通過(guò)改變泵的轉(zhuǎn)速，使回水流速恒定在>1.5 m/s；泵的出水口采用45°角，使泵內(nèi)結(jié)構(gòu)上部空間無(wú)容積式氣隙，減少氣蝕發(fā)生；由于是熱狀態(tài)下的注射用水輸送，故應(yīng)充分重視泵的性能曲線和吸水壓頭關(guān)系，避免產(chǎn)生汽蝕，影響泵的正常運(yùn)轉(zhuǎn)；注射用水輸送泵的密封宜采用加注射用水潤(rùn)滑沖洗的雙端面密封方式，純化水輸送泵的密封采用加純化水潤(rùn)滑沖洗的雙端面密封方式，硬質(zhì)碳化硅單機(jī)械密封用于純化水輸送泵也能接受；在泵體的底部應(yīng)裝有將泵殼的余水排盡的排水閥；不能采用備用泵設(shè)計(jì)，避免死水段帶來(lái)的生物污染；注意可供選擇的單級(jí)單吸離心泵最大流量范圍<125 m3，揚(yáng)程范圍<4 bar，考慮到回水噴淋需約1.5 bar工作壓力（依噴淋球參數(shù)不同），每個(gè)供水循環(huán)管道阻力損失應(yīng)有所控制，避免回水壓力過(guò)低。

4.4 換熱器

考慮到安全性及衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)，用于制藥用水系統(tǒng)的換熱器結(jié)構(gòu)型式有：雙管端板管殼式換熱器(U型或直通)，雙壁板板式換熱器（選型時(shí)注意是否有低速區(qū)或無(wú)流速區(qū)，選擇湍流充分的），衛(wèi)生級(jí)套管式換熱器，及貯水罐帶夾套等。

換熱器的換熱面積可根據(jù)極端熱量需求，即按最大泵流量從65℃升至85℃所需熱量來(lái)計(jì)算。雙管端板式管殼式換熱器與雙壁板式換熱器都具有相類(lèi)似的設(shè)計(jì)原理，均以雙層換熱板代替單層換熱板，當(dāng)雙板之間穿孔，出現(xiàn)介質(zhì)泄漏時(shí)，介質(zhì)只能泄漏到板與板之間，再?gòu)陌迮c板之間流到外面，可確保冷熱介質(zhì)無(wú)法混淆。若為其它類(lèi)型的換熱器，則應(yīng)安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測(cè)壓差，保證潔凈流這一側(cè)總是正壓，避免管壁滲漏污染。

換熱器的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮易清潔性(CIP)和排盡性，內(nèi)表面達(dá)到Ra =1.0 μm的標(biāo)準(zhǔn)；換熱器接口為衛(wèi)生型接頭；管殼式換熱器的設(shè)計(jì)應(yīng)注意根據(jù)所需的換熱面積與循環(huán)干管的管徑選擇換熱列管的根數(shù)與長(zhǎng)度，注意的是：管程的單程截面積不要超過(guò)循環(huán)干管的截面積， 使管程內(nèi)的流體流速不低于循環(huán)干管，同時(shí)為了確保充分湍流，即Re > 10000， 須仔細(xì)設(shè)計(jì)列管管徑及流速等參數(shù)，列管過(guò)長(zhǎng)時(shí)應(yīng)加裝膨脹節(jié)，或可設(shè)計(jì)為“U”型換熱器。此外，由于管殼式換熱器的入口段由于存在一個(gè)流體分配的放大區(qū)域，應(yīng)通過(guò)優(yōu)化入口部分設(shè)計(jì)造成充分湍流，避免生物膜的形成。

某些熱交換器用于冷卻使用點(diǎn)的水溫，但不用冷注射用水時(shí)，大部分冷卻水沒(méi)有經(jīng)過(guò)熱交換器循環(huán)，在冷卻水排水后，不使用熱交換器時(shí)，會(huì)在管路中形成氣孔（在冷卻水一側(cè)）。FDA已經(jīng)斷定：管路中殘留的少量水分與空氣結(jié)合之后，會(huì)使冷卻水一端的不銹鋼管銹蝕。因此，建議熱交換器不工作時(shí)，冷卻水不得排出。設(shè)計(jì)帶夾套注射用水貯罐形式時(shí)，注意由于要保證進(jìn)罐水溫>80℃，加上預(yù)留的管路熱量損失，系統(tǒng)運(yùn)行溫度會(huì)在85℃以上，系統(tǒng)運(yùn)行溫度會(huì)高于帶管路升溫?fù)Q熱器系統(tǒng)。

4.5 輸送循環(huán)管路

制藥行業(yè)的國(guó)際管道工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有：DIN11850，JIS-G3447(IDF)，JIS-G3459SCH10S，SMS3008，BS-OD TUBING/BS4825/PART1，ASME BPE2005，ISO2037等，國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)常選用的是ISO2037標(biāo)準(zhǔn)，管道閥門(mén)選用時(shí)應(yīng)采用同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，以避免焊接困難。管道的連接盡量采用自動(dòng)軌道焊接方式，少用接頭。管道閥門(mén)安裝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮可排盡性及坡度。制藥用水系統(tǒng)管道的排水坡度一般取1%。ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求較短管坡度為>2%，較長(zhǎng)管道坡度為1%～0.5%。水平管路上的隔膜閥必須旋轉(zhuǎn)一定角度安裝才能保證沒(méi)有積液；配管系統(tǒng)中如有積水，還必須設(shè)置積水排泄點(diǎn)和閥門(mén)。但應(yīng)注意，排水點(diǎn)數(shù)量必須盡量少，減少倒灌風(fēng)險(xiǎn)。

管路常出現(xiàn)的問(wèn)題是“死角”。死角的定義是：從使用的管道軸線量起，未使用部分的長(zhǎng)度與使用管道直徑的比值。由于死角可能形成生物膜，應(yīng)盡量減少，或采取特殊的消毒手段。通常衛(wèi)生級(jí)管道系統(tǒng)遵循6D原則（《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》(GB50457-2008)），ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)則為2D原則。但是如果沒(méi)有專(zhuān)用組件很多支管尺寸很難達(dá)到“2D”原則，而且閥門(mén)的組裝會(huì)花去很多時(shí)間，減小了靈活性，如果可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，任何死角都是不允許的，如果不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，稍長(zhǎng)也是可以的。零死角閥門(mén)也是一個(gè)解決方案。對(duì)于注射用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)，應(yīng)盡量用一切手段去消除死角。管路系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，注意流體流動(dòng)的最佳流向，使死角處于流動(dòng)方向上，減少“氣袋”及“水坑”。見(jiàn)圖1：

圖1 管路設(shè)計(jì)中常見(jiàn)的死角示意圖

夾層中的制藥用水管路應(yīng)優(yōu)先于其他管路設(shè)計(jì)。管路中的異徑管應(yīng)采用偏心異徑管，焊接時(shí)應(yīng)管底平齊，保證停車(chē)放盡時(shí)管內(nèi)不積水。管路中使用的軟管必須衛(wèi)生聯(lián)接，設(shè)計(jì)安裝時(shí)注意長(zhǎng)度和坡度，不允許有積液，使用后可在線消毒（SIP）。閥門(mén)優(yōu)先選用隔膜閥，T型閥（零死角閥）等，膜片優(yōu)先采用Viton（氟橡膠），PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM （三元乙丙橡膠）也可以滿足，但比較容易泄漏。由于不銹鋼隔膜閥的閥體幾乎終身不需要維修，因此采用焊接方式連接閥門(mén)最為理想。當(dāng)管路流速確定后，循環(huán)管路的管徑就與管路流量有關(guān)，而管路流量則與工藝用水量和回水流量有關(guān)。工藝管路流量的設(shè)計(jì)秒流量為Q = CQmax+Q回，其中Qmax為所有用水點(diǎn)的最大出水量(m3/ h)，C為同時(shí)使用系數(shù)，根據(jù)工藝特點(diǎn)予以決定?；厮髁縌回的加入可使管路內(nèi)的注射用水在各種使用條件下都處于湍流狀態(tài)，同時(shí)又不致由于流速的過(guò)分增加造成能耗的增加。一般，回水流量不要小于工藝最大用水量。即當(dāng)管徑一定時(shí)，管內(nèi)流速在極端條件下相差1～2倍，即控制在1.5～4 m/s，可通過(guò)變頻泵與裝于回水管路上的流量計(jì)來(lái)控制回水流速，以節(jié)能。使用點(diǎn)供水壓力可通過(guò)設(shè)置在回水管路上的壓力控制閥門(mén)來(lái)解決。

圖2 ISPE列舉的8種制藥用水分配方式

制藥用水系統(tǒng)根據(jù)使用溫度的不同分為三個(gè)不同溫度形式：熱水系統(tǒng)，常溫水系統(tǒng)，冷水系統(tǒng)。ISPE（ISPE BASELINE GUIDES-VOLUME 4）列舉了8種常用的制藥用水分配形式，見(jiàn)圖2。具體選擇什么樣的設(shè)計(jì)要基于費(fèi)用及污染風(fēng)險(xiǎn)的考慮，要利用設(shè)計(jì)在合理的成本下最大限度降低污染風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)水質(zhì)須維持在更高水平時(shí)才增加更昂貴的投資。

4.6 使用點(diǎn)

（1）熱注射用水使用點(diǎn)的連接并不復(fù)雜，目的就是為了保證從出口閥門(mén)到用戶間的管路盡可能短，減少死管段（<6D）。

（2）對(duì)于洗瓶機(jī)之類(lèi)的需水對(duì)象的連接研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)長(zhǎng)管路很難被替代，當(dāng)洗瓶機(jī)停止工作時(shí)，會(huì)有一段積水，處理的辦法是：洗瓶機(jī)再次啟動(dòng)時(shí)，留出一段沖洗時(shí)間，放盡積水后，洗瓶動(dòng)作再進(jìn)入正常狀態(tài)。

（3）使用點(diǎn)禁止加過(guò)濾器，這將使系統(tǒng)受微生物污染的程度變得模糊不清。除了該過(guò)濾器架構(gòu)為微生物污染創(chuàng)造了良好環(huán)境外，一個(gè)典型問(wèn)題是水的沖擊會(huì)造成過(guò)濾器濾膜象氣球一樣鼓起。當(dāng)過(guò)濾器的下游閥門(mén)關(guān)得太快時(shí)，水壓會(huì)反沖，從而引起濾膜被鼓起，在高回壓的沖擊下，管道會(huì)發(fā)生顫動(dòng)，與此同時(shí)，濾膜表面上游污染物則無(wú)法通過(guò)過(guò)濾器。雖然認(rèn)識(shí)到對(duì)某些系統(tǒng)而言，細(xì)菌內(nèi)毒素是最重要的問(wèn)題，設(shè)置過(guò)濾器將降低微生物污染程度，但對(duì)減少細(xì)菌內(nèi)毒素污染卻無(wú)必要。水系統(tǒng)中若使用過(guò)濾器，必需有明確的目的，即該過(guò)濾器是用于除微粒還是除菌，并且應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)驗(yàn)證中得到的數(shù)據(jù)在SOP中明確規(guī)定濾膜更換的頻率。

（4）水系統(tǒng)出現(xiàn)的另一個(gè)典型問(wèn)題是水系統(tǒng)運(yùn)行操作規(guī)程中缺乏防止管道放空后殘留在管道中的非無(wú)菌空氣污染系統(tǒng)的問(wèn)題。解決的方法是采用雙閥設(shè)計(jì)，制定相關(guān)的操作規(guī)程，規(guī)定使用前先開(kāi)第二級(jí)閥門(mén)再開(kāi)第一級(jí)閥門(mén)以沖洗管道。

（5）排放點(diǎn)必需和地漏等保持空氣阻斷。即不能和下水管道直接相連。

（6）從循環(huán)管路內(nèi)流出的注射用水，還應(yīng)防止倒流。

（7）用水點(diǎn)閥門(mén)與使用工序或設(shè)備之間應(yīng)直連，應(yīng)就近連接至設(shè)備，否則使用點(diǎn)閥門(mén)后的配管會(huì)成袋型，因而需再增設(shè)排水閥，例如：當(dāng)洗瓶機(jī)設(shè)備布置在洗瓶間中央，循環(huán)干管為布置美觀而靠墻敷設(shè)時(shí)就會(huì)產(chǎn)生上述現(xiàn)象。

（8）為確保注射用水系統(tǒng)的獨(dú)立性，不同水質(zhì)的管路間應(yīng)無(wú)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

（9）ASME BPE(2005)對(duì)制藥用水使用點(diǎn)的要求可見(jiàn)圖3。ISPE也列舉了部分注射用水點(diǎn)的做法見(jiàn)圖4。

（10）對(duì)于常溫及冷注射用水，本文總結(jié)國(guó)外做法優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況和GMP要求，提出如下解決方案(見(jiàn)圖5)，使用時(shí)分兩個(gè)工況：

1）使用點(diǎn)不使用低溫注射用水時(shí)，關(guān)閉循環(huán)干管上的切斷閥，全部使用點(diǎn)管路進(jìn)入熱循環(huán)，有利于系統(tǒng)自消毒及節(jié)約冷凍水；

2）使用點(diǎn)使用低溫注射用水時(shí)，打開(kāi)循環(huán)干管上的切斷閥，關(guān)閉循環(huán)干管上切斷閥右下的切斷閥，打開(kāi)冷凍水和支管排水閥，排去不合格溫度注射用水，待支管注射水溫度達(dá)到要求后，關(guān)閉支管排水閥，打開(kāi)使用點(diǎn)閥門(mén)用水；用水結(jié)束后，先關(guān)閉使用點(diǎn)閥門(mén)和換熱器冷凍水閥門(mén)，打開(kāi)支管排水閥，待水溫回升至>70℃時(shí)，關(guān)閉支管排水閥和循環(huán)干管切斷閥，打開(kāi)它們之間的閥門(mén)，支路重新進(jìn)入熱循環(huán)。

本做法的優(yōu)點(diǎn)：①符合GMP關(guān)于循環(huán)管路中水溫的控制要求（>70℃），不合格的水予以排放，不進(jìn)入主循環(huán)。②消毒可與主循環(huán)管路一起進(jìn)行，簡(jiǎn)化了使用點(diǎn)的操作及配管。③使用點(diǎn)支管及循環(huán)管路的流速得到了良好控制。④可手工或自動(dòng)操作，節(jié)約投資費(fèi)用。

（11）此外，對(duì)于要求水量較少的單個(gè)低溫用水點(diǎn)，還有一些簡(jiǎn)化的方法，如：Alfa Laval的Pharma－X降溫使用點(diǎn)換熱器等。

4.7 監(jiān)控和控制系統(tǒng)

在制藥用水系統(tǒng)的儲(chǔ)存及分配中，下述參數(shù)應(yīng)得到有效的監(jiān)控：貯罐的水位；貯罐的壓力（氮封、蒸汽或過(guò)熱水滅菌時(shí)）、溫度(WFI)；輸送泵供水的溫度(WFI)；輸送泵供水的壓力；回水升溫?fù)Q熱器產(chǎn)品進(jìn)口溫度；回水升溫?fù)Q熱器產(chǎn)品出口溫度；回水的流量（泵變頻維持流量穩(wěn)定）和壓力；純蒸汽滅菌時(shí)系統(tǒng)的壓力；在線的電導(dǎo)率檢測(cè)儀（必需）；在線的TOC檢測(cè)儀。

取樣口位置設(shè)置如下：蒸餾水機(jī)出水口取樣或純化水機(jī)出口取樣；貯罐的取樣；所有使用點(diǎn)閥門(mén)（含封閉管使用點(diǎn)）；泵出口；換熱器出水口；回水管；UV燈出口。

為了保證取樣不受污染，取樣管道與閥門(mén)要考慮以下問(wèn)題：取樣點(diǎn)方便衛(wèi)生；不要在直接排放口取樣；不宜放在離樓面小于0.6 m或高于1.6 m。

FDA規(guī)定注射用水取樣量不得少于100 ml，以100～300 ml為宜，取樣點(diǎn)必須真實(shí)反映最終使用點(diǎn)所得到的水質(zhì)，因此，取樣點(diǎn)必須盡可能的靠近最終使用點(diǎn)。取樣應(yīng)在系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)進(jìn)行，且不能影響系統(tǒng)正常運(yùn)行。

圖3 ASME BPE （2005）對(duì)制藥用水點(diǎn)的要求

圖4 ISPE列舉的用水點(diǎn)設(shè)計(jì)方式

圖5 本文建議的低溫用水點(diǎn)設(shè)計(jì)方式

5 制藥用水系統(tǒng)的消毒、滅菌

5.1 純蒸汽滅菌

制藥用水系統(tǒng)應(yīng)首選純蒸汽滅菌，這種方法消毒效果最可靠，但管道系統(tǒng)及貯罐需耐壓。

（1）制藥用水管道進(jìn)行純蒸汽滅菌時(shí)，純蒸汽壓力為0.2 MPa；純蒸汽剛開(kāi)始以流通蒸汽形式從罐底閥后進(jìn)入系統(tǒng)（回水管路上裝有恒壓閥時(shí)），置換出管路系統(tǒng)中的空氣（由呼吸過(guò)濾器排出），一段時(shí)間后開(kāi)啟罐底閥，置換出罐內(nèi)空氣，再關(guān)閉呼吸過(guò)濾器，密閉系統(tǒng)內(nèi)壓力及溫度均開(kāi)始上升，通過(guò)人工在各使用點(diǎn)及最低點(diǎn)微啟閥門(mén)排凝結(jié)水。

（2）當(dāng)管道內(nèi)溫度升至121℃時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，滅菌35 min。滅菌指示帶應(yīng)變色，否則須重新滅菌。

（3）滅菌后若水系統(tǒng)不立即使用，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)充氮或充壓縮空氣保護(hù)，避免冷凝形成真空可能帶來(lái)污染。

（4）貯罐等容器設(shè)備，在純蒸汽滅菌前應(yīng)進(jìn)行清洗，滅菌后若過(guò)夜后使用，在使用前應(yīng)用注射用水再次淋洗。

（5）對(duì)于裝在注射用水系統(tǒng)用于自動(dòng)排凝結(jié)水的疏水器要求為：熱動(dòng)力型帶溫度檢測(cè)，316或316L不銹鋼制造，具有衛(wèi)生接口和自排功能。

（6）用于純蒸汽消毒的管路貯罐應(yīng)有良好的保溫設(shè)施，避免死角和積水。通常WFI系統(tǒng)除閥門(mén)外全程保溫，PW系統(tǒng)（熱力滅菌方式）除凈化區(qū)內(nèi)管路外全程保溫。潔凈區(qū)內(nèi)管道保溫層外殼應(yīng)有304保護(hù)外殼。

5.2 巴式消毒滅菌

巴式消毒主要用于純化水管路系統(tǒng)，在循環(huán)回路上安裝換熱器或貯罐帶夾套，將純化水加熱到80℃以上（以最難溫升處達(dá)到80℃開(kāi)始計(jì)時(shí)），維持1 h，即可達(dá)到預(yù)定要求，關(guān)鍵在于管路要有加溫保溫裝置(加熱量>散熱量)，保證滅菌溫度和時(shí)間。輸送泵、傳感器等也應(yīng)耐受80℃以上熱水。

5.3 過(guò)熱水滅菌

過(guò)熱水滅菌過(guò)程與巴式消毒滅菌類(lèi)似，區(qū)別在于加熱開(kāi)始前，系統(tǒng)內(nèi)用過(guò)濾的氮?dú)饣驂嚎s空氣充壓至約0.25 MPa，然后將系統(tǒng)水溫加熱到125℃，持續(xù)一段時(shí)間，然后冷卻排放，系統(tǒng)用過(guò)濾的氮?dú)饣驂嚎s空氣充壓保護(hù)。

5.4 臭氧消毒滅菌

臭氧消毒分兩種；一是對(duì)水的消毒，當(dāng)其濃度達(dá)0.3 mg/L時(shí)，只要0.5～1 min即達(dá)到致死細(xì)菌效果。二是對(duì)空管路消毒，原理雷同空氣凈化原理。

使用臭氧水消毒并在用水前開(kāi)啟紫外燈減少臭氧殘留，是制藥用水系統(tǒng)、尤其是純化水系統(tǒng)消毒的常用方法之一。

產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通過(guò)放電法制得。另一個(gè)生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由氧變成臭氧。

使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點(diǎn)是：沒(méi)有離子污染；待消毒處理的水是用來(lái)產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒(méi)有來(lái)自系統(tǒng)外部的其他污染；臭氧在處理過(guò)程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進(jìn)行臭氧處理。若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。經(jīng)臭氧消毒處理過(guò)的水在投入藥品生產(chǎn)前，應(yīng)當(dāng)將水中殘存（過(guò)剩）的臭氧去除掉，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。臭氧的殘留量一般應(yīng)控制在低于0.0005-0.5 mg/L的水平。在制藥工藝應(yīng)用最廣的方法是以催化分解為基礎(chǔ)的紫外線法。具體做法是在管道系統(tǒng)中的第一個(gè)用水點(diǎn)前安裝一個(gè)紫外殺菌器，當(dāng)開(kāi)始用水或生產(chǎn)前，先打開(kāi)紫外燈即可。

5.5 紫外線消毒

紫外線有一定的殺菌能力，通常安裝在純化水系統(tǒng)中用于控制微生物的滋生，延長(zhǎng)運(yùn)行周期，另在臭氧滅菌系統(tǒng)中可用于殘余臭氧的分解。

6 糾偏

歐美藥典均設(shè)立了注射用水(包括純化水)的警戒水平和糾偏限度的監(jiān)控措施，其目的是建立各種規(guī)程，以便監(jiān)控結(jié)果顯示某種超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可實(shí)施這些規(guī)程，從而確保制水系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行，生產(chǎn)出合格的水，它可被理解為制藥用水系統(tǒng)的“運(yùn)行控制標(biāo)準(zhǔn)”，體現(xiàn)了動(dòng)態(tài)管理的基本思想。所謂警戒水平是指微生物某一污染水平，表明系統(tǒng)有偏離正常運(yùn)行條件的趨勢(shì)，警戒水平的含意是報(bào)警和提醒注意，通常屬企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尚不需采取糾正措施；而糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結(jié)果超過(guò)此限度時(shí)，表明系統(tǒng)已偏離了正常的運(yùn)行條件，需立即采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)指出，警戒水平和糾偏限度一般應(yīng)根據(jù)所積累的足夠多的數(shù)據(jù)，從對(duì)技術(shù)和產(chǎn)品的綜合考慮，建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)。因此，超出警戒水平和糾偏限度并不意味著整個(gè)工藝過(guò)程已危及產(chǎn)品質(zhì)量，因?yàn)樗呀?jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因素，但這也并不是說(shuō)水監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)超標(biāo)不影響產(chǎn)品出廠，因此可以放任注射用水系統(tǒng)在超過(guò)糾偏限度條件下運(yùn)行，那不僅違背了設(shè)定限度的初衷，而且也從根本上違背了GMP的準(zhǔn)則。因此，一旦發(fā)現(xiàn)監(jiān)控狀況出現(xiàn)偏差，即應(yīng)調(diào)查原因，采取有效措施，使系統(tǒng)始終處于適當(dāng)?shù)氖芸貭顟B(tài)，生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的制藥用水。一般認(rèn)為合適的糾偏限度為：純化水為100CFU/ ml ，注射用水10CFU/100ml (USP24)，其中CFU 為菌落數(shù)。

另外常規(guī)定連續(xù)三次超過(guò)警戒限度視為超過(guò)一次糾偏限度。

制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，生產(chǎn)，法規(guī)要求三者之間的關(guān)系可見(jiàn)圖6：

由此可見(jiàn)，優(yōu)良的設(shè)計(jì)會(huì)給生產(chǎn)、運(yùn)行、維護(hù)、驗(yàn)證帶來(lái)極大的便利，反之，則造成質(zhì)量事故和極大的浪費(fèi)。

圖6 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、法規(guī)要求之間的關(guān)系示意圖

[1] 錢(qián)應(yīng)璞. 制藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)與實(shí)踐[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范專(zhuān)家修訂稿》，2009.

[3] American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE Bioprocessing Equipment. 2005.

[4] Alfa Laval.Pharmaceutical Water and Piping System Seminar. 2007.