我國(guó)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法的應(yīng)用進(jìn)展

周筱莉

（廣西壯族自治區(qū)桂林食品藥品檢驗(yàn)所，廣西桂林 541002）

藥品注射劑的熱原檢查是保證藥品安全的重要檢驗(yàn)項(xiàng)目。半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，采用家兔法（PT法）檢查熱原曾對(duì)保證藥品的安全發(fā)揮了重要的作用，但是家兔法耗時(shí)長(zhǎng)，不經(jīng)濟(jì)，且有很多局限性。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（BET法）因其簡(jiǎn)便、靈敏、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛用于檢查藥品注射劑及其原料藥和臨床醫(yī)療器具中的致熱物質(zhì)，并逐步替代傳統(tǒng)的PT法檢查熱原。我國(guó)學(xué)者從20世紀(jì)70年代初期就開(kāi)始對(duì)BET法進(jìn)行了研究。近年來(lái)，我國(guó)廣大的醫(yī)藥學(xué)工作者為擴(kuò)大BET法的應(yīng)用，對(duì)注射用原料藥及其注射制劑和輸液制劑生產(chǎn)過(guò)程、臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用及所涉及的設(shè)備器具可能引入的熱原進(jìn)行了廣泛的應(yīng)用研究。筆者通過(guò)檢索查閱近5年以來(lái)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)方面公開(kāi)報(bào)道的文獻(xiàn)資料，對(duì)我國(guó)近年來(lái)對(duì)BET法的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 BET法在藥用原料及注射制劑檢查的研究

1.1 化學(xué)藥品

《中國(guó)藥典》2005年版二部（化學(xué)藥品）需用BET法檢查熱原的藥品有73個(gè)品種的原料藥及其注射制劑共205個(gè)。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為能用于BET法檢查化學(xué)原料藥及注射制劑中的熱原有卡鉑原料藥、5種氨基酸原料藥、三磷酸腺苷二鈉注射液、注射用脫氧核糖核酸等四十余種。

藥廠在制備注射制劑過(guò)程中，藥品從原料到成品的多道工序都要進(jìn)行熱原監(jiān)測(cè)。卡鉑是一抗腫瘤原料藥，標(biāo)準(zhǔn)未要求做熱原檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，其注射制劑規(guī)定做家兔熱原檢查。研究認(rèn)為卡鉑原料藥用BET水稀釋到5 mg/ml的濃度，用凝膠限量法試驗(yàn)無(wú)干擾，可建立卡鉑BET法[1]。

楊善彬等[2-3]對(duì)注射用L-纈氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸和L-異亮氨酸4種氨基酸原料藥BET法可行性進(jìn)行了研究，并對(duì)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 在16倍稀釋級(jí)下，L-纈氨酸（C=2.5%）對(duì)鱟試劑（TAL）無(wú)干擾，用靈敏度為0.5 EU/ml的TAL檢查其內(nèi)毒素方法可行，其細(xì)菌內(nèi)毒素含量＜0.04EU/ml，顯著高于《中國(guó)藥典》2005年版二部的規(guī)定（5 EU/ml）。認(rèn)為L(zhǎng)-纈氨酸和L-異亮氨酸在2～16倍的稀釋級(jí)下（C=2.5%）時(shí)對(duì)TAL無(wú)干擾，檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素的TAL靈敏度≤0.04 EU/ml，而在16倍的稀釋級(jí)范圍內(nèi)，L-脯氨酸（C=4.5%）和L-亮氨酸（C=2%）對(duì)TAL有抑制作用。

硫酸阿托品注射液為臨床常用非選擇性M膽堿受體阻斷劑，是《中國(guó)藥典》2005年版收載的品種，原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)熱原檢查項(xiàng)目。高錦等[4]認(rèn)為用靈敏度分別為0.25 EU/ml和0.125 EU/ml的TAL檢測(cè)其稀釋液0.25 g/ml及更低濃度時(shí)，無(wú)干擾因素影響。將硫酸阿托品注射液細(xì)菌內(nèi)毒素限值（L）確定為50 EU/ml，可用于BET法檢查。

鹽酸丁卡因注射液是局部麻醉藥。丘樹(shù)勝等[5]利用丁卡因的脂溶性將其萃取后進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示20批鹽酸丁卡因注射液中細(xì)菌內(nèi)毒素均低于0.5 EU/ml。認(rèn)為用萃取法制備供試液試驗(yàn)，可真實(shí)地反應(yīng)該藥品中細(xì)菌內(nèi)毒素的污染程度。

亞甲藍(lán)注射液在臨床上主要用于氰化物、硝酸和亞硝酸鹽中毒的解救，其細(xì)菌內(nèi)毒素的含量是影響該藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)。肖貴南等[6-7]采用動(dòng)態(tài)比濁法對(duì)亞甲藍(lán)注射液和低分子量肝素鈣注射液進(jìn)行定量檢測(cè)，并與凝膠法結(jié)果比較，亞甲藍(lán)注射液在濃度為0.125 mg/ml時(shí)對(duì)試驗(yàn)無(wú)干擾，所測(cè)樣品（10 mg/ml）的細(xì)菌內(nèi)毒素均＜0.25 EU/ml；低分子量肝素鈣注射液稀釋至12.5 IU/ml對(duì)試驗(yàn)無(wú)干擾作用，檢查樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量均＜0.01 IU/ml，與凝膠法結(jié)果基本一致，認(rèn)為這2個(gè)品種可建立BET法。

抗凝劑溶液常用于臨床血液的保養(yǎng)，藥品標(biāo)準(zhǔn)要求作細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。該品種主要成分枸櫞酸及枸櫞酸鈉會(huì)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生嚴(yán)重干擾。熊向黨[8]提出用含有氫氧化鈣的稀釋劑稀釋樣品11倍可以消除對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的干擾作用；柏玉碧等[9]認(rèn)為將樣品用檢查用水稀釋40倍用于試驗(yàn)可排除干擾因素。

1.2 中藥注射劑

《中國(guó)藥典》2005年版一部尚未收載中藥注射劑。在現(xiàn)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)）2008年版中，有4個(gè)化學(xué)藥注射劑（含有中藥成分）規(guī)定用BET法代替PT法。有文獻(xiàn)認(rèn)為，可建立BET法的中藥注射劑有金葉敗毒注射液、舒血寧注射液、燈盞花素注射液等近20個(gè)品種。張德波等[10]在現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上對(duì)紫杉醇注射液BET法進(jìn)行了再研究，確定合理的紫杉醇注射液內(nèi)毒素L及最大不干擾試驗(yàn)濃度。結(jié)果證明使用現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)所確定的內(nèi)毒素L為0.4 EU/ml不變，三批紫杉醇注射液的干擾試驗(yàn)0.075 mg/ml（對(duì)應(yīng)使用靈敏度為0.4 EU/ml）符合要求。倪立堅(jiān)[11]用半定量法估算生脈注射液細(xì)菌內(nèi)毒素的含量，認(rèn)為該藥品可建立BET法。

1.3 生物制品

《中國(guó)藥典》2005年版第三部（生物制品）有46個(gè)品種用于注射給藥，其中有16個(gè)制劑需用BET法檢查熱原。白春杰等[12]研究BET法與PT法檢測(cè)破傷風(fēng)抗毒素細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果的相關(guān)性，按照標(biāo)準(zhǔn)操作建立其檢測(cè)方法，供試品在最大有效稀釋倍數(shù)下試驗(yàn)無(wú)干擾。細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)結(jié)果與熱原檢查結(jié)果對(duì)比，檢測(cè)10批破傷風(fēng)抗毒素細(xì)菌內(nèi)毒素限量符合規(guī)定，與PT法對(duì)比完全相同。應(yīng)蓮芳等[13]將重組人型肝炎疫苗供試品用PT法及BET法進(jìn)行試驗(yàn)，溶液濃度在40μg/ml，確定L為40 EU/ml，對(duì)試驗(yàn)無(wú)干擾。該疫苗用BET法可代替PT法。李紅芳等[14]對(duì)乙型腦炎減毒活疫苗用凝膠限量法，將供試品稀釋160倍，L定為40 EU/ml進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果對(duì)實(shí)驗(yàn)無(wú)干擾。認(rèn)為可用于乙型腦炎減毒疫苗中間產(chǎn)品的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。

2 BET法在制藥生產(chǎn)工藝中的研究

在注射劑制藥生產(chǎn)流程中及所用試驗(yàn)器材常常受到熱原污染，250℃干熱60 min是除去熱原的常用方法。為了確認(rèn)隧道式烘箱和干熱恒溫箱腔內(nèi)不同位置的熱分布情況，除熱原程序能否達(dá)到預(yù)先設(shè)計(jì)要求。湛江海洋生物有限公司對(duì)隧道烘箱及干熱烤箱去除內(nèi)毒素效果進(jìn)行了驗(yàn)證試驗(yàn)：用開(kāi)啟的內(nèi)毒素指示劑固定于烤箱的冷點(diǎn)位置，設(shè)備按實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行條件下操作，操作完畢取出內(nèi)毒素指示劑，放置常溫后制備成供試品溶液進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，供試品溶液的結(jié)果用于判斷隧道烘箱及干熱烤箱干熱滅菌除熱原的有效性。

3 BET法在臨床應(yīng)用中的研究

3.1 輸液器具及外科手術(shù)器材

BET法已廣泛應(yīng)用于臨床一次性使用輸液輸血器具及外科手術(shù)器材等的檢查。臨床輸液的全過(guò)程包括：大輸液、輸液管、配液注射器及輸液中的其他藥物。在給患者輸液治療中，如不嚴(yán)格操作，每個(gè)環(huán)節(jié)都有可能污染熱原。劉守信等[15]就一般性感冒藥物，生理鹽水+青霉素+病毒唑?yàn)槔?，用?xì)菌內(nèi)毒素毒素定量?jī)x對(duì)臨床輸液全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控的研究。祝清芬等[16]對(duì)眼部用藥透明質(zhì)酸鈉眼內(nèi)植入物的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查進(jìn)行了研究，將供試品的浸提液制成1 mg/ml試驗(yàn)對(duì)TAL無(wú)干擾。認(rèn)為本品可建立BET法。

3.2 醫(yī)用生物材料

熱原檢查是評(píng)價(jià)醫(yī)用生物材料安全性重要指標(biāo)之一。張逸等[17]采用PT法和BET法對(duì)粘克TM吸收醫(yī)用膜72 h的浸提液樣品進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)，該浸提液原液用細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)不產(chǎn)生干擾，細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)結(jié)果為陰性，與家兔試驗(yàn)相符，符合醫(yī)用生物材料的使用標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)為可用BET法代替PT法。

3.3 臨床中的輔助診斷

BET法在臨床應(yīng)用中作為輔助診斷，檢查患者的血液、腦脊液等由革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素含量。透析法是尿毒癥患者賴(lài)以生存的腎臟替代治療，但透析液中內(nèi)毒素有可能通過(guò)正常的透析膜進(jìn)入血液的風(fēng)險(xiǎn)。高水平的內(nèi)毒素可致熱原反應(yīng)、彌漫性血管內(nèi)凝血、內(nèi)毒素血癥與休克等以至死亡，尤其對(duì)需要長(zhǎng)期接受透析治療的患者更容易出現(xiàn)。勞海燕等[18]用同體系模型動(dòng)態(tài)比濁法定量測(cè)定血液透析濃縮液的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行了研究，試驗(yàn)中定量添加標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素，從中篩選出最佳的稀釋倍數(shù)為40倍進(jìn)行試驗(yàn)無(wú)干擾作用。認(rèn)為此方法可以定量檢測(cè)透析液中的細(xì)菌內(nèi)毒素，從而保證臨床用藥的科學(xué)性和安全性。

4 BET 法的方法學(xué)研究

4.1 動(dòng)態(tài)濁度法

熊向黨[19]使用不同檢測(cè)波長(zhǎng)作動(dòng)態(tài)濁度法細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的比較。在405～660 nm波長(zhǎng)處用動(dòng)態(tài)儀對(duì)小牛血清及水解蛋白物注射液樣品作動(dòng)態(tài)比較內(nèi)毒素檢測(cè)。2種樣品在不同波長(zhǎng)動(dòng)態(tài)儀測(cè)量?jī)?nèi)毒素含量RSD＜10%，所得結(jié)果與動(dòng)態(tài)濁度法細(xì)菌內(nèi)毒素檢查一致。

4.2 特異性TAL

試驗(yàn)在最大有效稀釋倍數(shù)下或用其他方法不能排除干擾的時(shí)候，如果選用特異性TAL試驗(yàn)，則為消除干擾提供了另一條途徑。實(shí)驗(yàn)證實(shí)不含發(fā)熱物質(zhì)的葡聚糖能引起鱟試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)[20]。在用普通TAL和特異性TAL分別與不同濃度和相同濃度的含糖大輸液進(jìn)行凝膠試驗(yàn)時(shí)，含糖大輸液比普通TAL凝膠試驗(yàn)陽(yáng)性率高，而且糖濃度越高、裝量越大，陽(yáng)性反應(yīng)率越高，且受取樣位置的影響。

4.3 細(xì)菌內(nèi)毒素快速檢測(cè)試劑盒

熊向黨[19]報(bào)道，通過(guò)制備細(xì)菌內(nèi)毒素快速檢測(cè)試劑盒，能使凝膠法的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的反應(yīng)時(shí)間由常規(guī)法的60 min縮短至幾分鐘甚至更短。

4.4 顯色基質(zhì)TAL（終點(diǎn)法）

丁友玲等[21]采用顯色基質(zhì)TAL（終點(diǎn)法）測(cè)定BET水及有色藥品中微量細(xì)菌內(nèi)毒素。經(jīng)檢測(cè)多次高壓滅菌的BET水中微量細(xì)菌內(nèi)毒素、并進(jìn)行了血卟啉注射液細(xì)菌內(nèi)毒素回收試驗(yàn)。結(jié)果顯示最低檢測(cè)濃度可達(dá)0.001 5 EU/ml，細(xì)菌內(nèi)毒素回收率分別為115.75%和115.00%。認(rèn)為用顯色基質(zhì)TAL定量測(cè)定有色藥品細(xì)菌內(nèi)毒素含量可行。

4.5 凝膠法與光度測(cè)定法的比較

細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法包括2種方法，即凝膠法和光度測(cè)定法，后者包括濁度法和顯色基質(zhì)法。定量法（動(dòng)態(tài)濁度法）與凝膠法相比，定量法的分析技術(shù)可最大限度地消除內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。對(duì)一些組分復(fù)雜，干擾因素多的中藥、生化藥和生物制品注射劑可以選用定量法試驗(yàn)，如三磷酸腺苷二鈉注射液[22]稀釋50～400倍，金葉敗毒注射液[23]稀釋100倍，采用動(dòng)態(tài)比濁法試驗(yàn)，極微量的內(nèi)毒素都能檢出，同時(shí)能有效地消除對(duì)TAL的干擾。

5 結(jié)語(yǔ)

細(xì)菌內(nèi)毒素檢查在藥品檢驗(yàn)、制藥工藝及臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面是一項(xiàng)重要的質(zhì)控技術(shù)，許多國(guó)家的藥典收載了這一方法，家兔檢查熱原的方法因其難以標(biāo)準(zhǔn)化而使越來(lái)越多品種的熱原檢查項(xiàng)被BET法所取代，原對(duì)熱原檢查未作要求的品種也逐步建立起細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查方法。在對(duì)藥品的檢驗(yàn)方面，美國(guó)藥典第25版已有627個(gè)藥品品種規(guī)定用BET法檢查熱原，而我國(guó)用于制備注射制劑的原料藥和相當(dāng)多的注射用制劑沒(méi)有建立BET法。如注射用琥珀氯霉素?zé)o菌粉末及其原料藥，有些2種作用相似的藥品如注射用硫酸長(zhǎng)春新堿規(guī)定做細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，而注射用硫酸長(zhǎng)春堿卻未要求?！吨袊?guó)藥典》2005年版二部（化學(xué)藥品）在8種維生素類(lèi)注射液中，只有維生素C注射液規(guī)定做細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，而在臨床用藥中，常常會(huì)將供肌內(nèi)注射的藥品加入到輸液中進(jìn)行靜脈給藥。筆者認(rèn)為，在擴(kuò)大藥品品種的應(yīng)用研究方面，我國(guó)的藥學(xué)工作者還有大量的工作要做。

目前，在我國(guó)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的應(yīng)用研究多數(shù)采用凝膠限量法試驗(yàn)。細(xì)菌內(nèi)毒素定量法技術(shù)可為供試品提供更大倍數(shù)的稀釋?zhuān)瑯O微量的細(xì)菌內(nèi)毒素都能檢出，能更好地消除在實(shí)驗(yàn)中帶來(lái)的干擾。在國(guó)外，細(xì)菌內(nèi)毒素定量法的使用率已達(dá)65%～70%[24]，超過(guò)凝膠法，表明我國(guó)細(xì)菌內(nèi)毒素定量技術(shù)與國(guó)際間差距較大。因此，我們應(yīng)重視細(xì)菌內(nèi)毒素定量技術(shù)的應(yīng)用與研究。

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