阿侖膦酸鈉的合成工藝研究

鄭雪清，李瑞建，韓彩霞，李艷花，郝小燕

（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051）

阿侖膦酸鈉的合成工藝研究

鄭雪清，李瑞建，韓彩霞，李艷花，郝小燕

（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051）

目的：研究一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿侖膦酸鈉合成工藝。方法：以4-氨基丁酸、亞磷酸和三氯化磷為原料，在非質(zhì)子極性溶劑體系中進(jìn)行膦?；?，再水解成鹽得到阿侖膦酸鈉。結(jié)果：工藝改進(jìn)后收率達(dá)84.25%，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H-NMR譜確證。結(jié)論：改進(jìn)后的合成工藝可操作性好、安全無(wú)毒，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

工藝研究；阿侖膦酸鈉；4-氨基丁酸；非質(zhì)子極性溶劑

阿侖膦酸鈉（sodium alendronate），化學(xué)名：4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸一鈉鹽三水合物，是全球應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物。為克服合成過(guò)程中反應(yīng)混合物固化影響反應(yīng)進(jìn)行、溶劑毒性大和收率低的缺點(diǎn)，本文作者選用了新型非質(zhì)子極性溶劑，使反應(yīng)在均相中進(jìn)行，合成了化合物（1），收率達(dá)84.25%。

1 合成路線

本研究參考文獻(xiàn)[1-10]，以4-氨基丁酸（2）、亞磷酸和三氯化磷為起始原料，經(jīng)膦?；?、水解、成鹽制得目標(biāo)產(chǎn)物1，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。在膦?；磻?yīng)時(shí)，文獻(xiàn)[1-3]為無(wú)溶劑反應(yīng)體系，文獻(xiàn)[4-6]中使用氯苯做溶劑，上述反應(yīng)均為固液兩相，反應(yīng)過(guò)程中出現(xiàn)固化不能攪拌的問(wèn)題，影響收率，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；且文獻(xiàn)[4-6]中鹵代烴溶劑殘留影響藥理作用。文獻(xiàn)[8-9]中用甲磺酸替代做溶劑，克服非均相及部分固化等缺點(diǎn)，但甲磺酸有致癌性[7]。文獻(xiàn)[10]用聚乙烯二醇及其衍生物為溶劑，克服了產(chǎn)物固化問(wèn)題，但其產(chǎn)物收率不高，僅有50%～60%。本工藝路線使用的非質(zhì)子極性溶劑1，3-二乙基-2-咪唑啉酮，極性較大，溶解性能良好，使反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，克服了反應(yīng)物固化不能攪拌的弊端，提高了收率，利于工業(yè)化。該溶劑毒性極低，同時(shí)減少了環(huán)境污染。化合物（1）的制備，采用氫氧化鈉調(diào)pH直接結(jié)晶的方法，工藝簡(jiǎn)便。

2 方法

核磁共振氫譜用德國(guó)Brucker AC-400型核磁共振波譜儀測(cè)定。質(zhì)譜用美國(guó)Varian MAT212型快原子轟擊質(zhì)譜儀測(cè)定。熔點(diǎn)用Büchi 540熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正。2.1 4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸（3）的制備4-氨基丁酸 10 g（0.096 mol）、亞磷酸 16 g（0.195 mol）置于反應(yīng)瓶中，加入50 ml的1，3-二乙基咪唑啉酮使其溶解，滴加三氯化磷 18 ml（0.206 mol），控溫 70～80℃保溫 5～6 h，然后緩慢加入100 ml去離子水，回流反應(yīng)4 h。降至室溫，加乙醇400 ml析晶，過(guò)濾，用乙醇洗滌濾餅，干燥得阿侖膦酸干品24.52 g，收率為 94.66%，mp：233～235℃（文獻(xiàn)[3]中 mp：229℃）。2.2 4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸一鈉鹽三水合物（1）的制備化合物 （3）（7.47 g，0.03 mol） 懸浮于 37.4 ml去離子水中，緩慢升溫至固體全溶，再加入50%氫氧化鈉調(diào)pH至4.3左右，降溫，0～5℃放置12 h。抽濾，用冷水洗滌，真空干燥得白色固體產(chǎn)物（1）8.68 g，收率為 89.00%，mp：255～258℃（文獻(xiàn)[5]中 mp：245～257℃）。 FAB-MS m/z:272[M+1]+。1H-NMR（D2O）δ:1.88（4H，m），2.91（2H，t）。

[1]Staibano G.Process for preparation of diphosphonic acids:US,4705651[P].1987-11-10.

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Study on the synthesis of sodium alendronate

ZHENG Xueqing,LI Ruijian,HAN Caixia,LI Yanhua,HAO Xiaoyan
(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shijiazhuang 050051,China)

Objective:To study synthetic process of sodium alendronate for industrial production.Methods:Using 4-aminobutanoic acid,phosphorous acid and phosphorus trichloride as the starting materials,sodium alendronate was synthesized through phosphorylation in the non-protonic polar solvent,hydrolysis and salt formation.Results:The overall yield of sodium alendronate was improved to 84.25%.The structure of the sodium alendronate was identified by MS and1H-NMR.Conclusion:The improved synthetic process is practicable,safe and suitable for industrial production.

Process research;Sodium alendronate;4-Aminobutanoic acid;Non-protonic polar solvent

R914

A

1673-7210（2010）08（b）-039－02

鄭雪清(1968-)，女，漢族，河北石家莊人，工程碩士，高級(jí)工程師，主要從事藥物合成與應(yīng)用。郝小燕(1965-)，女，漢族，河北石家莊人，工程碩士，高級(jí)工程師，主要從事藥物合成與應(yīng)用。

2010-05-31）