鈣離子拮抗劑在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用

王寧夫，霍 勇

（1.南京醫(yī)科大學附屬杭州醫(yī)院，浙江杭州 310006；2.北京大學第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100034）

鈣離子拮抗劑（CCB）擴張冠狀動脈和降低心肌氧耗量的作用是不容質(zhì)疑的。對于解除冠脈痙攣引起的心絞痛，CCB有著確信的療效。然而長久以來，由于CCB對心臟副作用的問題和缺少理想的臨床研究結(jié)果的原因，人們對CCB在急性冠脈綜合征（ACS）治療中的地位的認識不是很清楚，特別是指南的認識與臨床的認識存在較大的差距。因此，有必要通過回顧指南和臨床研究，對CCB在急性冠脈綜合征治療中的地位再認識，提高CCB在急性冠脈綜合征中應(yīng)用的管理水平。

1 鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位

1.1 早年關(guān)于鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征的意見

歐美指南中早期的認識與現(xiàn)在的認識有明顯差別。早期認為二氫吡啶類CCB藥物不能改善急性冠脈綜合征的預后，除非有明確臨床指征，一般不宜選用。2003年歐洲心臟病學會（ESC）關(guān)于ST段抬高急性心肌梗死指南中關(guān)于鈣拮抗劑的意見：鈣拮抗劑在急性心肌梗死時早期應(yīng)用可能有害，在急性心肌梗死時早期不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用。2002年，美國ACC/AHA關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）指南中關(guān)于鈣拮抗劑的意見：沒有禁忌證的患者已經(jīng)應(yīng)用足量硝酸酯類和β受體阻斷劑仍有心絞痛再發(fā)，口服長效鈣拮抗劑。2003年，ESC關(guān)于急性心肌梗死二級預防指南中關(guān)于鈣拮抗劑的意見：一般認為當使用β受體阻斷劑存在禁忌證時，尤其是存在慢性阻塞性肺疾病時，可以考慮使用維拉帕米或地爾硫 ，但當心室功能受損時慎用。

1.2 近年歐美的指南中關(guān)于鈣拮抗劑的意見

2007年后指南對ACS患者使用CCB的認識有一定的提高，特別是對用于治療不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死時。非二氫吡啶鈣拮抗劑的適應(yīng)證多于二氫吡啶鈣拮抗劑，但是已經(jīng)提出長效二氫吡啶鈣拮抗劑可以用于高血壓心絞痛的治療。2007年，ACC/AHA關(guān)于UA/NSTEMI的指南中關(guān)于鈣拮抗劑的意見：①沒有禁忌證的患者已經(jīng)應(yīng)用足量硝酸酯類和β受體阻斷劑仍有心絞痛再發(fā)，口服長效非二氫吡啶鈣拮抗劑（適應(yīng)證ClassⅠa，C級推薦）。②可以考慮用長效非二氫吡啶鈣拮抗劑替代β受體阻斷劑（適應(yīng)證ClassⅠb，B級推薦）。③嚴重變異型心絞痛患者可以使用硝酸酯類與二氫吡啶和非二氫吡啶兩類鈣拮抗劑聯(lián)合治療（適應(yīng)證ClassⅠa）。④鈣拮抗劑用于冠脈痙攣引起的心絞痛治療。⑤女性患者服用可卡因有高血壓或竇性心動過速者可以臨時服用鈣拮抗劑（ClassⅡb，C級推薦）。⑥X綜合征可以使用硝酸酯、β受體阻斷劑和鈣拮抗劑或聯(lián)合使用（ClassⅠ，B級推薦），但沒有心絞痛者不推薦。

近年指南對鈣拮抗劑評價也有一些變化。2007年，歐洲ESC關(guān)于ACS指南指出：關(guān)于鈣離子拮抗劑治療ACS，目前僅有一些小型的隨機試驗，一般認為，鈣離子拮抗劑在緩解癥狀方面與β受體阻斷劑的療效相當。2007年，ACC/AHA關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死指南指出：盡管還沒有氨氯地平和非洛地平用于UA/NSTEMI的研究，但輕度左心功能不全的患者使用氨氯地平和非洛地平是安全和耐受的。2008年，歐洲ESC關(guān)于ST段抬高心肌梗死（STEMI）指南指出：二氫吡啶類鈣拮抗劑的試驗沒有顯示出改善預后的益處，因此，這類藥物只有在有明確的適應(yīng)證時，如高血壓或心絞痛時才可以被使用。2009年，日本高血壓JSH指南認為：盡管所有鈣離子拮抗劑均有抗心絞痛療效，但推薦使用長效鈣離子拮抗劑。

1.3 近年中國和日本指南和臨床關(guān)于鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征的意見

中國指南和臨床教材在關(guān)于CCB治療急性冠脈綜合征方面的認識偏于保守，明確提出治療不穩(wěn)定型心絞痛不宜選用起效緩慢的鈣拮抗劑如氨氯地平；而在日本，由于有一些本國較大的臨床試驗結(jié)果的支持，對CCB治療急性冠脈綜合征方面的認識更積極一些，特別指出長效二氫吡啶鈣拮抗劑治療不穩(wěn)定型心絞痛的適應(yīng)證和臨床意義。

中國實用內(nèi)科學第12版關(guān)于不穩(wěn)定心絞痛治療（第1478頁）中指出：鈣拮抗劑與β受體阻斷劑一樣能有效減輕癥狀；但所有的大規(guī)模臨床試驗表明鈣拮抗劑用于不穩(wěn)定型心絞痛治療不能預防急性心肌梗死的發(fā)生和降低死亡率。在使用硝酸酯和β受體阻斷劑后，鈣拮抗劑可作為治療持續(xù)性缺血的次選藥物。關(guān)于變異型心絞痛治療 （2006實用內(nèi)科學第12版，第1 478頁）指出：鈣拮抗劑治療變異型心絞痛的療效最好。本類藥物可與硝酸酯同服，但維拉帕米或地爾硫 與β受體阻斷劑聯(lián)合使用則有過度抑制心臟的危險。停用本類藥物時宜逐漸減量然后停藥，以免發(fā)生冠脈痙攣。不宜選用起效緩慢的鈣拮抗劑如氨氯地平。

2007年，中國急性冠脈綜合征指南中沒有提到關(guān)于鈣拮抗劑治療急性冠脈綜合征的信息，但在臨床方面，2009年，中國藥品食品管理局批準了氨氯地平治療冠心病新的適應(yīng)證，包括血管痙攣引起的心絞痛，表明鈣離子拮抗劑治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床地位已經(jīng)被確定。

日本JSH 2009年高血壓指南關(guān)于鈣拮抗劑的意見：鈣離子拮抗劑治療心絞痛適應(yīng)證包括：①首選治療冠脈痙攣引起的心絞痛。②長效鈣離子拮抗劑適用于高血壓合并休息或勞力型心絞痛（無論是冠脈狹窄還是痙攣）。心絞痛機制不清時選擇鈣離子拮抗劑和β受體阻斷劑。③陳舊心肌梗死血壓＞130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），降壓不理想者，應(yīng)用長效鈣離子拮抗劑治療。

2 鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征的管理

2.1 CCB的臨床研究及療效

JMIC-B試驗表明，冠心病合并高血壓患者，長效硝苯地平顯著減少心絞痛入院。PREVENT研究表明，苯磺酸氨氯地平對治療頸動脈粥樣硬化有益處，CCB顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛及充血性心衰的發(fā)生風險。ACTION研究的高血壓亞組硝苯地平控釋片改善內(nèi)皮依賴性血管擴張能力。NORMALISE和CAMELOT的研究結(jié)果均表明CCB可以穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊，累積心血管事件發(fā)生率降低。然而到目前為止，ACS應(yīng)用CCB（長效）的有效性和安全性尚無直接的大規(guī)模的臨床研究。盡管如此，2007年ACC/AHA關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死指南認為UA/NSTEMI藥物治療應(yīng)該包括下列藥物：硝酸酯類，β受體阻滯劑，鈣拮抗劑，嗎啡，ACEI、ARB，抗血小板與抗凝治療，調(diào)脂治療；但是應(yīng)該強調(diào)的是，并非所有不穩(wěn)定型心絞痛患者都具有CCB治療的適應(yīng)證。鈣拮抗劑治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床試驗結(jié)果表明，鈣拮抗劑治療能改善心絞痛癥狀，但不能減少心肌梗死的發(fā)生率和死亡率。不穩(wěn)定型心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑的適應(yīng)證僅限于：①用β受體阻斷劑和硝酸酯類后仍有心絞痛發(fā)作；②合并高血壓；③冠狀動脈痙攣；④不能耐受β受體阻斷劑時可用地爾硫 或維拉帕米。

2.2 CCB的作用和副作用

CCB的有益證據(jù)是由于減少心肌氧耗、改善血流。雖然CCB種類作用不同，但在UA/NSTEMI中尚沒有表明哪一種比另一種更優(yōu)越，但是維拉帕米和地爾硫 有益的證據(jù)更多。CCB的副作用包括低血壓、心衰加重、心動過度、A-V阻滯和副性肌力作用。因此值得注意的是，并非所有ACS患者都適合應(yīng)用CCB治療。在應(yīng)用地爾硫 和維拉帕米時應(yīng)注意病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導功能障礙和心功能不全、肺水腫等禁忌證。為了避免或減少副作用，在使用過程中，恰當?shù)剡x擇適應(yīng)證，合理地選擇CCB種類，科學地管理患者的血壓、心率和心功能十分重要。

2.3 鈣拮抗劑應(yīng)用的管理

冠心病的藥物規(guī)范化治療重要，但藥物治療的管理更重要，如硝酸酯類藥物的應(yīng)用需要管理血壓、心率和耐藥性的問題；β受體阻斷劑的應(yīng)用需要管理血壓、心率、心功能的問題；鈣拮抗劑的應(yīng)用也需要管理血壓、心率、心功能的問題；ACEI類藥物的使用僅需要管理血壓問題。

2.3.1 血壓的管理 對于嚴重的冠心病患者，血壓保持在130/80 mm Hg為合適，低于120/70 mm Hg則影響冠脈血流的灌注。二氫吡啶類CCB慎用于ACS患者的主要原因是低血壓的問題。JSH 2009年日本高血壓指南認為：盡管所有鈣離子拮抗劑均有抗心絞痛療效，但推薦使用長效CCB，理由是，長效CCB反射性竇性心動過速發(fā)生率低，不需要經(jīng)常根據(jù)心絞痛時間調(diào)節(jié)服藥時間，降壓平穩(wěn)，避免了血壓快速降低，使嚴重狹窄的冠脈供血進一步減少。2010年，美國ACC會上公布的ACCORD研究和ASCOD-BPV研究表明，冠心病患者強化降壓不能獲益，冠心病合并高血壓的患者降壓獲益主要來自于24 h平穩(wěn)降壓。減小血壓24 h內(nèi)的變異度更重要。

2.3.2 心率的管理 冠心病患者的心率保持在50～60次/min比較合適，心率嚴重過緩增加暈厥和猝死風險，也影響β受體阻斷劑的正常使用。心率過快，增加心肌耗氧量，誘發(fā)和加重心絞痛。CCB可以用于對硝酸酯或β受體阻斷劑無反應(yīng)或耐受患者及變異型心絞痛患者，控制心絞痛發(fā)作；但在沒有聯(lián)合應(yīng)用β受體阻斷劑時避免應(yīng)用快速釋放、短效的二氫吡啶（心痛定）。

2.3.3 心功能的管理 非二氫吡啶類CCB慎用于ACS患者，主要是由于導致傳導阻滯和心衰。肺水腫和嚴重LV功能不全時避免應(yīng)用維拉帕米和地爾硫 。β受體阻斷劑與CCB聯(lián)合使用時應(yīng)謹慎，因為會使負性肌力和傳導阻滯加重。

3 結(jié)論

鈣離子拮抗劑治療穩(wěn)定型心絞痛的地位在穩(wěn)步提高，其療效和安全性已經(jīng)被確定。鈣離子拮抗劑治療不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死的指南地位正在被認識，臨床中使用鈣離子拮抗劑治療不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死有利也有弊；但對于鈣離子拮抗劑治療ST段抬高急性心肌梗死的地位還不清楚。ACS應(yīng)用CCB（長效）的有效性和安全性尚需直接的大規(guī)模的臨床研究證實。

鈣離子拮抗劑無論是非二氫吡啶類CCB還是二氫吡啶類CCB治療冠脈痙攣引起的不穩(wěn)定型心絞痛的臨床地位已經(jīng)被確定；但是并非所有ACS患者應(yīng)用CCB的適應(yīng)證都已經(jīng)確定。為了避免或減少鈣離子拮抗劑的副作用，盡量避免在ST段抬高心肌梗死中使用鈣離子拮抗劑，在不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療中恰當?shù)剡x擇適應(yīng)證，合理地選擇鈣離子拮抗劑的種類，科學地管理患者的血壓、心率和心功能十分重要。

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