EG-VEGF在腫瘤治療中的應(yīng)用前景

聞崇煒，周夕蓮，劉瑞江

（1.江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；2.江蘇省溧陽市中醫(yī)院，江蘇溧陽 213300）

腫瘤饑餓療法通過抑制腫瘤細(xì)胞或其周圍細(xì)胞分泌促血管生成因子、抑制促血管生成因子活性、給予抑血管生成因子，從而抑制腫瘤血管生成，實(shí)現(xiàn)餓死腫瘤的目標(biāo)。

目前發(fā)現(xiàn)促血管生成因子有2種類型，一類是廣譜性促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）；另一類則是組織特異性促血管生成因子，如內(nèi)分泌腺衍生血管內(nèi)皮生長因子（EG-VEGF）[1]。開發(fā)以組織特異性促血管生成因子為靶點(diǎn)的治療藥物可以避免治療中影響其他組織的正常血管生成，有望具有更好的療效與更低的副作用。

EG-VEGF是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的組織特異性促血管生成因子[2]，與多種特定組織腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，有望作為靶點(diǎn)開發(fā)相應(yīng)的診斷試劑及治療藥物。本文在此對(duì)有關(guān)研究結(jié)果作一簡要綜述。

1 EG-VEGF的結(jié)構(gòu)、表達(dá)分布及功能特點(diǎn)

EG-VEGF是AVIT蛋白質(zhì)家族成員之一，由86個(gè)氨基酸殘基組成，其中包括10個(gè)半胱氨酸以組成5對(duì)保守的二硫鍵，其N端前4個(gè)氨基酸殘基序列是AVIT家族蛋白質(zhì)保守的丙-纈-異亮-蘇氨酸序列。

EG-VEGF主要在卵巢、睪丸、腎上腺、胎盤等類固醇合成組織中高表達(dá)，在非類固醇合成組織中表達(dá)很低[2]。Taqman分析表明，EG-VEGF在非類固醇合成組織中只有低豐度信號(hào)，在類固醇合成組織中則有強(qiáng)表達(dá)信號(hào)[2]。

EG-VEGF與VEGF有以下功能共同點(diǎn)：①轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游2.45 kb處有低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）結(jié)合位點(diǎn)，基因表達(dá)受低氧應(yīng)激調(diào)控。②均具有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)衍生毛細(xì)血管內(nèi)皮（ACE）細(xì)胞增殖作用[1]。兩者最大的不同點(diǎn)為：除ACE細(xì)胞，EG-VEGF對(duì)其他多種內(nèi)皮細(xì)胞都沒有誘導(dǎo)增殖作用，由此表明其作用的組織特異性[1]。

2 EG-VEGF與多種特定組織腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)相關(guān)

2.1 Leydig細(xì)胞瘤

EG-VEGF在Leydig細(xì)胞瘤中有異常高表達(dá)，同時(shí)刺激血管密度達(dá)精原細(xì)胞瘤血管密度的3.2倍，而在其他類型睪丸癌如生殖細(xì)胞衍生腫瘤、精原細(xì)胞瘤等中則未見表達(dá)[3]。

2.2 結(jié)直腸癌

EG-VEGF在正常結(jié)直腸黏膜中沒有表達(dá)，但在結(jié)直腸癌細(xì)胞系 DLD-1、HT29、SW620、Colo320 中均有較高表達(dá)。SW620轉(zhuǎn)染EG-VEGF表達(dá)質(zhì)粒后皮下接種到裸鼠體內(nèi)形成腫瘤體積為對(duì)照組腫瘤體積的3倍，腫瘤微血管密度也達(dá)到對(duì)照組的3倍；植入裸鼠盲腸后形成腫瘤體積為對(duì)照組腫瘤體積的5.6倍，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例分別為90%與20%；植入裸鼠脾臟后實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組引發(fā)肝轉(zhuǎn)移的比例分別為90%與20%[4]。

2.3 前列腺癌

用RT-PCR與Northern blot檢測正常前列腺組織僅發(fā)現(xiàn)微量EG-VEGF mRNA存在，但前列腺惡變組織中發(fā)現(xiàn)有高表達(dá)。免疫組化檢測結(jié)果表明，EG-VEGF蛋白在良性前列腺組織增生中信號(hào)極弱，在中低程度前列腺腫瘤組織中為中度表達(dá)，在高度前列腺腫瘤組織中為高表達(dá)，蛋白表達(dá)水平高低與惡變前列腺組織的Gleason評(píng)分高低完全一致[5]。

2.4 神經(jīng)母細(xì)胞瘤

EG-VEGF受體PKR1表達(dá)水平與神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。EG-VEGF處理后可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SKN-SH增殖，2 μg/ml及 4 μg/ml蛋白處理 24 h可分別促進(jìn)細(xì)胞增殖上升22.4%及30.1%，并促進(jìn)其遷移與浸潤能力[6]。

2.5 胰腺癌

胰腺細(xì)胞也具有合成類固醇的能力，EG-VEGF主要分布在男性的胰島部位和女性的外分泌部位，在胰腺癌組織中呈彌漫性分布，表達(dá)水平由高到低依次為女性胰腺癌患者、男性胰腺癌患者、正常女性、正常男性[7]。

3 結(jié)語

綜上所述，EG-VEGF作為組織特異性促血管生成因子，與多種特定組織腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)密切相關(guān)，研究以EG-VEGF為作用靶點(diǎn)的腫瘤診斷試劑及治療藥物也具有重要意義。另外，EG-VEGF的發(fā)現(xiàn)也提示，有必要也有可能發(fā)現(xiàn)其他新組織特異性促血管生成因子用于臨床診斷與治療，降低采用腫瘤饑餓療法對(duì)非病變組織的影響，使該療法更好地為人類健康服務(wù)。

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