鼻咽癌放化療及分子靶向治療進(jìn)展

高 陽，包永星

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，新疆烏魯木齊 830054）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國常見的惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。在世界上大多數(shù)地區(qū)發(fā)病率為1/10萬以下，但在我國的廣東、廣西、福建等省其發(fā)病率高達(dá)33/10萬。目前鼻咽癌公認(rèn)和有效的根治性手段為放療，或以放療為主的綜合治療。早期一般采用單純放療，晚期采用同步放化療。其他選擇性病例行放療+分子靶向治療也具有較好的前景。早期病變使用根治性放療局控率可達(dá)70%～90%，但T3～4期病變患者局控率僅為50%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因，也是主要的死亡原因。因此，提高局控率、降低轉(zhuǎn)移率及進(jìn)一步提高總生存率的綜合治療模式的探索成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。本文就單純放療、放化療綜合治療及放療+分子靶向治療的臨床應(yīng)用和前景綜述如下：

1 單純放療

鼻咽部位置隱蔽、深在，癌腫多向顱底、頸動脈鞘區(qū)及咽旁間隙不同程度地浸潤，上頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，手術(shù)無法徹底切除原發(fā)灶及頸部淋巴引流區(qū)，又容易包括在照射靶區(qū)內(nèi)，故放療是鼻咽癌的首選治療手段。

1.1 三維適形放療

三維適形放療（3-dimensionconformalradiotherapy，3D-CRT）是在立體定向聚焦放射治療技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，采用計算機(jī)同步控制的多葉光柵、立體定位和三維TPS，使高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上和靶區(qū)的形態(tài)相一致。馮正富等[1]對112例初治鼻咽癌患者進(jìn)行隨機(jī)研究，三維適形放射治療與常規(guī)治療比較，可在不增加放療毒副作用的前提下提高放療劑量，從而提高了局控率。

1.2 調(diào)強(qiáng)適形放療

調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）具有高劑量分布在空間三維方向上可與腫瘤形狀一致、劑量強(qiáng)度的分布可以調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，并且在提高腫瘤劑量的同時最大限度地保護(hù)周圍的正常組織，提高患者的生存質(zhì)量。Kam等[2]報道56例 T1～2N0～1M0鼻咽癌接受根治性放療，結(jié)果 IMRT使腮腺流量由9.5%提高到83.3%，生存質(zhì)量得到明顯提高。Kwong等[3]提出76 Gy的IMRT放療配合化療可提高晚期鼻咽癌患者的局控率和生存率。同樣，大量研究表明，IMRT在局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療中也具有良好的前景。Lu等[4]對49例局部復(fù)發(fā)的鼻咽癌進(jìn)行全程IMRT，結(jié)果顯示，IMRT可作為常規(guī)放療后復(fù)發(fā)鼻咽癌二程放療的選擇。Chua等[5]也證實(shí)了這一技術(shù)在復(fù)發(fā)鼻咽癌放療中的重要作用。

1.3 外照射+腔內(nèi)放療

腔內(nèi)近距離放療是通過施源器將放射源直接置于腫瘤表面，其高劑量區(qū)僅限于放射源周圍局部病灶，通常在鼻咽黏膜下10 mm左右，而周圍劑量迅速衰落。Law等[6]報道118例rT1和rT2a的復(fù)發(fā)鼻咽癌行單純后裝治療的5年總生存率和局控率分別達(dá)61.3%和85.0%，但主要并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)46.9%。羅英等[7]的研究顯示，T1、T2期鼻咽癌外照射后期聯(lián)合高劑量率腔內(nèi)后裝治療能提高腫瘤局控率，減少外照射的劑量及降低其并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.4 圖像引導(dǎo)放療

圖像引導(dǎo)放療（image guided radiotherapy，IGRT）旨在減少放療間靶區(qū)位移誤差和擺位誤差，監(jiān)測和校正放療時腫瘤和正常組織運(yùn)動引起的誤差，實(shí)時監(jiān)測腫瘤或其標(biāo)志物[8]。李曄雄[9]認(rèn)為IGRT可以提高腫瘤照射劑量，達(dá)到提高局控率和生存率的目的；降低正常組織照射劑量，降低毒副作用，達(dá)到保護(hù)重要器官的目的；改變鼻咽癌分割照射模式，提高單次照射劑量，進(jìn)行大分割照射。IGRT可以減少體積誤差及擺位誤差，從而提高腫瘤的控制率和保護(hù)正常組織。

2 放化療綜合治療

2.1 新輔助化療+放療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）又稱為誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy）。誘導(dǎo)化療多主張采用2～3個周期，不但不良反應(yīng)可耐受，而且化療時間不長，不影響鼻咽癌最主要的治療手段——放療。誘導(dǎo)化療結(jié)合放療的有效率為79.0%～93.7%。Chua等[10]報道了一項(xiàng)前瞻性臨床研究的長期隨訪結(jié)果，結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療組與單純放療組相比，5年無復(fù)發(fā)生存率為50.9%∶42.7%（P=0.014），5年總生存率為61.9%∶58.1%（P=0.092），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低13.3%、局控率提高15.3%。Garden[11]認(rèn)為，誘導(dǎo)化療可能有效控制遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶，可在暫不適宜行放療的晚期患者中立即使用，誘導(dǎo)化療的有效率是預(yù)測患者預(yù)后的有效指標(biāo)。

2.2 同期放化療

同期放化療（concurrent chemoradiotherapy）的優(yōu)勢在于化療可直接使腫瘤縮小，減輕瘤體負(fù)荷，同時化療可增強(qiáng)放療的敏感性，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而提高腫瘤局部消退率，降低局部復(fù)發(fā)率及提高無瘤生存率。Lin等[12]對284例AJCCⅢ～Ⅳ期患者的隨機(jī)研究認(rèn)為在晚期鼻咽癌中，同期放化療優(yōu)于單純放療。Zhang等[13]報道了Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者同期放化療和單純放療的3期臨床隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，同期放化療組2年無進(jìn)展生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及總生存率均明顯優(yōu)于單純放療組。Chan等[14]分析了香港前瞻性研究Ⅲ期結(jié)果，對T3、T4期患者而言，同期放化療組無進(jìn)展生存率和總生存率明顯提高。Hu等[15]的前瞻性研究顯示，對Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者而言，綜合組的5年生存率、無瘤生存率提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。湛永滋等[16]的研究也表明同期放化療的療效優(yōu)于單純放療。

2.3 放療+輔助化療

輔助化療（adjuvant chemotherapy）的目的在于殺滅放療后局部殘留的腫瘤細(xì)胞及全身亞臨床灶，提高局控率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高長期生存率。有學(xué)者則認(rèn)為對Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者，輔助化療可提高3年生存率，降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

3 放療+分子靶向治療

分子靶向治療（molecular targeted therapy）是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對性的阻斷劑，有效干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控、并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果。這種療法專門針對在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)了抗癌治療的特異性和選擇性，能夠更加針對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)，盡量避免對正常組織的損傷，不但可與傳統(tǒng)的化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，還可減少毒副作用的發(fā)生。目前有多種對鼻咽癌有潛在治療價值的分子靶向藥物正在進(jìn)行臨床研究，其中幾種已單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于放療中，有的已取得突破性的進(jìn)展，為鼻咽癌治療帶來新的希望。

3.1 表皮生長因子受體抑制劑

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜糖蛋白，其細(xì)胞外部分與表皮生長因子（EGF）相結(jié)合，可使細(xì)胞膜內(nèi)的酪氨酸激酶活化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長的主要促進(jìn)因素，是不良預(yù)后的指標(biāo)。EGFR在不同部位腫瘤中的表達(dá)不同，在頭頸部鱗癌中的表達(dá)可達(dá)80%～100%。Chua等[17]對54例鼻咽癌患者研究發(fā)現(xiàn)，EGFR低表達(dá)患者局控率高，無病生存時間長，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低。Bentzen等[18]研究304例頭頸部鱗癌患者EGFR高表達(dá)可降低常規(guī)放射治療控制率。有報道表明，西妥昔單抗聯(lián)合放療或與其他藥物聯(lián)用在治療鉑類耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中均有良好療效，且毒副作用小，耐受性好[19-21]。以上研究表明，EGFR抑制劑在鼻咽癌的治療中有很好的療效。

3.2 血管生成因子抑制劑

血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑通過與VEGF競爭性地結(jié)合VEGF受體，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，起到抑制腫瘤生長的作用。Labianca等[22]證實(shí)VEGF中和抗體有很好的抑制腫瘤生長作用，而且這種抑瘤作用還與化療、放療和其他抗血管生成藥物有協(xié)同作用。目前抑制血管生成藥物取得顯著療效的是貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin），它是抗血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體。小樣本研究報道應(yīng)用Avastin聯(lián)合GEM治療晚期難治性鼻咽癌患者，Avastin 3～5 mg/kg， d1，15；GEM 1000 mg/m2，d2，16；28 d為1個周期[23]。 10例患者中9例在較短時間內(nèi)達(dá)到PR，有4例已保持PR狀態(tài)超過10個月。

3.3 其他分子靶向治療

針對Her-2/neu靶向性治療的單克隆抗體Herceptin（Trastuzumab，曲妥珠單抗，赫賽汀）在鼻咽癌的動物實(shí)驗(yàn)中證明能抑制過度表達(dá)Her-2/neu鼻咽癌瘤體生長[24]。此外，針對RAS通道的靶向治療藥物、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑等也逐步進(jìn)入治療鼻咽癌的臨床試驗(yàn)中。

綜上所述，以放化療為主的綜合治療對鼻咽癌患者的治療有著積極的意義，可根據(jù)患者的具體情況選用合理的治療方案。目前，隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，單純放療在提高鼻咽癌患者的局控率方面顯示出較好的療效。但是，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是鼻咽癌死亡的主要原因，需探索更為有效的化療方案、化療時機(jī)以及放化療同分子靶向治療藥物治療的結(jié)合模式，使治療方案的個體化成為可能，使更多的鼻咽癌患者從中受益。

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