血漿腎上腺髓質(zhì)素水平與左心室重構(gòu)研究進(jìn)展

010059 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院 巴圖烏力吉 甄懷蒙

腎上腺髓質(zhì)素(ADM)是一種由52個(gè)氨基酸組成的生物活性多肽。近年來研究發(fā)現(xiàn)ADM具有多種生理功能，是體內(nèi)一種重要的內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，參與腎心綜合征、高血壓病、心力衰竭等疾病的病理生理過程?，F(xiàn)將ADM的分子結(jié)構(gòu)、合成、分泌及代謝，ADM與左心室重構(gòu)關(guān)系等綜述如下。

1ADM

ADM是日本學(xué)者Kitamura等[1]1993年從人嗜鉻細(xì)胞瘤中分離出舒血管肽，屬于降鈣素基因相關(guān)肽超家族。因?yàn)檫@種多肽最早發(fā)現(xiàn)于腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤(PC)組織，故被命名為腎上腺髓質(zhì)素。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ADM組織分布廣泛，具有多種生物學(xué)活性，參與了心血管、呼吸、腎臟、內(nèi)分泌等多種系統(tǒng)疾病病理過程，尤其在左心室重構(gòu)過程中可能起到代償和保護(hù)作用。

1.1 ADM的分子結(jié)構(gòu) ADM由52個(gè)氨基酸(amino acid，AA)組成，分子量約為6 028.82 Da。其結(jié)構(gòu)與降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、胰支鏈淀粉樣肽等存在一定的同源性(＜30%)，在N-端都有一個(gè)由6個(gè)氨基酸通過二硫鍵結(jié)合而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和酰胺結(jié)構(gòu)，因此，ADM被認(rèn)為是CGRP家族的成員之一。其分子內(nèi)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和其C端的酞胺結(jié)構(gòu)對(duì)ADM與其受體結(jié)合、發(fā)揮生物學(xué)活性是必需的，去掉任何一個(gè)都將影響甚至拮抗ADM的活性[2]。

1.2 ADM的分布、合成、分泌與代謝過程 ADM在生物體內(nèi)廣泛存在，應(yīng)用免疫組織化學(xué)定位和雜交表明，其含量依次為嗜鉻細(xì)胞瘤腎上腺＞肺＞腎臟＞腦皮質(zhì)、小腸、心臟[3]。體內(nèi)多種類型細(xì)胞均可合成分泌ADM。體外實(shí)驗(yàn)表明在心血管系統(tǒng)，心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、血管平滑肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞等均可合成ADM。血漿中ADM主要來自血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛分布于全身各處，是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，其AdmmRNA表達(dá)遠(yuǎn)高于腎上腺等其他臟器，所以EC可能是正常人體血漿ADM的主要來源[4]。心力衰竭時(shí)免疫組化也顯示心臟中有ADM高表達(dá)[5]，所以在病理狀態(tài)下，某些組織器官如心臟可能成為較內(nèi)皮更為重要的機(jī)體ADM的主要來源。目前有關(guān)ADM的代謝過程尚不十分清楚。尿液中ADM濃度約為血漿濃度的5倍左右，因此有人認(rèn)為循環(huán)血中的ADM可能主要由腎臟清除，由尿排出[6]。近來Hirayama等[7]對(duì)機(jī)體多部位血液中完整ADM含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管中ADM較肺動(dòng)脈中明顯降低，提出肺臟可能是循環(huán)ADM的清除部位。

總之，體內(nèi)ADM的調(diào)節(jié)因素非常復(fù)雜，具體機(jī)制尚未完全闡明。

2 心室重構(gòu)

生理?xiàng)l件下，心臟的泵血功能能夠廣泛適應(yīng)機(jī)體不同水平的代謝需要，心輸出量隨著機(jī)體代謝率的增高而增加。但是在長期負(fù)荷的情況下，正常的心肌會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性改建。心室作為心臟泵血功能的主要執(zhí)行者，是心臟重塑的中心所在。心室重構(gòu)是指心室重量、大小和形狀的改變。其特征主要是：心肌肥厚、心肌細(xì)胞及某些細(xì)胞(或肌纖細(xì)胞)凋亡。非細(xì)胞成分(膠原纖維)的異常增加和心肌代謝以及電生理的改變[8]。心室肌細(xì)胞作為一個(gè)基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，其重塑過程可以分為：①刺激信號(hào)。機(jī)械牽拉、神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝(缺氧)、心肌及非心肌釋放的局部活性物質(zhì)和生長因子。②功能和結(jié)構(gòu)蛋白基因表達(dá)增強(qiáng)，蛋白合成增加，細(xì)胞體積增大，表現(xiàn)為心肌肥大。

3 ADM與心室重構(gòu)的可能機(jī)制

心室重構(gòu)不僅僅是心肌細(xì)胞的肥大，而且應(yīng)該包括對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的拮抗作用及抑制心肌成纖維細(xì)胞的增生、表型轉(zhuǎn)換及膠原合成等。

3.1 ADM與心肌肥厚的關(guān)系 早先研究發(fā)現(xiàn)，ADM抑制體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞上心房利鈉肽(ANP)的基因表達(dá)[9]，而其表達(dá)上調(diào)是心肌肥厚的一種標(biāo)志，初步認(rèn)識(shí)到ADM可能在心室肥厚的調(diào)節(jié)中起一定的作用。在鹽敏感性高血壓大鼠中還觀察到其血漿中ADM的濃度與左心室重量呈正相關(guān)關(guān)系，提示ADM可能在心肌肥厚的病理過程中發(fā)揮一定作用[10]。作者認(rèn)為心肌肥厚時(shí)血漿ADM升高的可能機(jī)制有后負(fù)荷增加，機(jī)械張力本身可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞合成和分泌ADM；后負(fù)荷增加使ET、血管緊張素Ⅱ等生成增多，這些因素可能刺激細(xì)胞分泌ADM；后負(fù)荷增加使細(xì)胞因子如白介素-6、腫瘤壞死因子等生成增多，從而刺激細(xì)胞分泌ADM增多；壓力超負(fù)荷使心肌ADM分泌增加，釋放入血增多。

3.2 ADM對(duì)RAAS的拮抗作用 醛固酮通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞、心肌和血管平滑肌細(xì)胞增生、膠原蛋白合成與分泌等作用，參與心肌纖維化、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生，醛固酮的特異性受體阻斷劑螺內(nèi)酯等治療心血管疾病具有重要價(jià)值。拮抗醛固酮已成為防治心肌肥大、心血管系統(tǒng)纖維化和心衰的重要措施。ADM可能是機(jī)體重要的內(nèi)源性的心血管保護(hù)物質(zhì)。但ADM與RAAS的拮抗作用，尚未見報(bào)道。最近研究表明，在Dahl鹽敏感鼠心力衰竭模型上，ADM明顯減少循環(huán)和心肌組織中增加的腎素-醛固酮，心房利鈉肽水平，同時(shí)改善了心輸出量和全身血管抵抗[11]；而且連續(xù)灌注AngⅡ可刺激左心室AM基因和受體基因表達(dá)，不依賴于左心室收縮壓和舒張末壓[12]。近年Jiang等[13]發(fā)現(xiàn)，醛固酮以濃度依賴的方式刺激心肌成纖維細(xì)胞釋放ADM和其mRNA表達(dá)，而AM能夠抑制醛固酮引起的成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)活性。綜合上述，ADM系統(tǒng)與RAAS之間不僅存在相互調(diào)節(jié)的關(guān)系，而且ADM可抑制RAAS系統(tǒng)引起的成纖維細(xì)胞增生及膠原合成，從而抑制RAAS系統(tǒng)引起的心臟重構(gòu)。

3.3 ADM抑制心肌成纖維細(xì)胞的增生、表型轉(zhuǎn)換及膠原合成 心肌肥厚的一個(gè)重要的原因是心肌成纖維細(xì)胞的增生。研究表明，心肌成纖維細(xì)胞不僅能合成和分泌ADM，而且明顯多于心肌細(xì)胞合成量，由于成纖維細(xì)胞產(chǎn)生ADM易受炎癥因子和生長因子的調(diào)控，因此在認(rèn)識(shí)心肌缺血、梗死、肥大等病理過程中ADM對(duì)心臟功能和結(jié)構(gòu)重塑的影響時(shí)，不可忽略心肌成纖維細(xì)胞的作用[14-15]。既往研究表明，ADM可抑制新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞DNA合成及其有絲分裂，從而抑制成纖維細(xì)胞增生[16]。另外，Nishikimi等[17]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1β明顯增加培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞上ADM以及其基因和受體基因的表達(dá)；預(yù)處理IL-1β增加了細(xì)胞內(nèi)cAMP對(duì)外源AM的反應(yīng)；在IL-1β處理的心肌成纖維細(xì)胞上，ADM無義寡核苷酸對(duì)脯氨酸摻入和Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA表達(dá)無影響，然而ADM反義寡核苷酸增加了脯氨酸摻入和Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA表達(dá)。因而作者認(rèn)為，ADM系統(tǒng)作為自分泌的抗纖維化因子能夠調(diào)節(jié)暴露在高細(xì)胞因子中的心肌成纖維細(xì)胞膠原的合成。ADM在心肌成纖維細(xì)胞增生、表型轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積3個(gè)環(huán)節(jié)上均可阻斷心肌纖維化的發(fā)生。4 問題及展望

綜上所述，心血管活性物質(zhì)是近年來心血管研究最活躍領(lǐng)域之一，內(nèi)源性物質(zhì)是最理想的預(yù)適應(yīng)因子。1995年的第15屆國際心臟研究會(huì)(ISHR)重點(diǎn)討論了內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)對(duì)心肌保護(hù)作用，預(yù)示該方法有良好的應(yīng)用前景。但ADM對(duì)抗心血管病理性重構(gòu)的確切機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。進(jìn)一步研究ADM與各種炎癥因子、生長因子在心血管重構(gòu)中的相互關(guān)系，以及AM在細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解中的作用，將進(jìn)一步明確ADM抗心血管重構(gòu)的作用機(jī)制，為臨床上預(yù)防和治療心血管重構(gòu)提供新思路。

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