左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)的治療作用

李 莉綜述 韓素萍審校

左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS,商品名 Mirena ,曼月樂(lè) )發(fā)明于 20世紀(jì) 70年代,起初用作避孕。在應(yīng)用的過(guò)程中,人們逐漸發(fā)現(xiàn)其避孕以外的治療作用,例如治療月經(jīng)過(guò)多、子宮內(nèi)膜異位癥及子宮內(nèi)膜增生性疾病等,并開(kāi)展了大量的臨床和基礎(chǔ)研究,本文對(duì)此作一簡(jiǎn)要綜述。

一、LNG-IUS的構(gòu)造和作用原理

LNG-IUS呈 T形,有尾絲,平均使用年限為 5年。其縱桿內(nèi)含有 52mg LNG,由控釋膜包被,以 20μg/d的速度向?qū)m腔釋放,通過(guò)子宮內(nèi)膜基底層毛細(xì)血管網(wǎng)迅速吸收至體循環(huán),數(shù)小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰值,1個(gè)月內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)(0.4～0.6nmol/L)[1]。LNG能夠改變宮頸黏液及子宮-輸卵管液的性狀,影響精子在女性生殖道內(nèi)的活力和功能,阻礙受精;同時(shí)使內(nèi)膜萎縮變薄,間質(zhì)水腫和蛻膜化,上皮細(xì)胞失去活性,不利于孕卵著床,從而產(chǎn)生避孕作用。

二、治療月經(jīng)過(guò)多

月經(jīng)過(guò)多是婦科的常見(jiàn)癥狀,其成因很多,大致分兩類：一類是器質(zhì)性病變所致,另一類則是所謂的“特發(fā)性月經(jīng)過(guò)多”(屬于功能失調(diào)性子宮出血范疇[2])。一般所說(shuō)的“月經(jīng)過(guò)多”指的就是特發(fā)性月經(jīng)過(guò)多。治療月經(jīng)過(guò)多的傳統(tǒng)方法主要包括藥物、微創(chuàng)手術(shù)以及子宮切除手術(shù)等。

對(duì)于 LNG-IUS治療特發(fā)性月經(jīng)過(guò)多的療效研究至今已有 20多年歷史。大量對(duì)照性研究提示,LNG-IUS治療月經(jīng)過(guò)多其療效和患者的依從性優(yōu)于或相當(dāng)于常規(guī)藥物(包括口服孕激素、非甾體類抗炎藥物及一般止血藥物),患者對(duì)治療的依從性較高[3～5];與微創(chuàng)內(nèi)膜手術(shù),包括經(jīng)宮頸內(nèi)膜切除術(shù)(TCRE)、熱球內(nèi)膜去除術(shù)(TBEA)等相比,療效相當(dāng)[6,7];與子宮切除術(shù)相比,LNG-IUS具有安全、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn),尤其對(duì)于有生育要求的婦女,有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[8～11]?？傊?LNGIUS用于治療月經(jīng)過(guò)多療效確切[12],能夠達(dá)到成為首選治療措施的有效性及可耐受性標(biāo)準(zhǔn)[13]。中國(guó)避孕聯(lián)盟專家共識(shí)(2008)指出,“月經(jīng)過(guò)多是一種常見(jiàn)的、給公共保健資源帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)的疾病,而且病情易反復(fù)發(fā)作,根據(jù)文獻(xiàn)已有的證據(jù),建議將 LNG-IUS作為月經(jīng)過(guò)多患者一線治療方案之一”[14]。英國(guó)國(guó)家臨床評(píng)估研究所(NICE)關(guān)于月經(jīng)過(guò)多的治療指南即建議將 LNG-IUS作為一線治療措施[15],中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)最新制定的《功能失調(diào)性子宮出血臨床診斷治療指南(草案)》亦已將 LNG-IUS列入其中[2]。

關(guān)于器質(zhì)性疾病所致的月經(jīng)過(guò)多,有文獻(xiàn)報(bào)道LNG-IUS可以減少子宮肌瘤患者的月經(jīng)量,從而使血清鐵和血紅蛋白水平上升,長(zhǎng)期應(yīng)用還可能延緩或避免切除子宮[16],但療效的差異性較大,而且還與肌瘤的大小、部位和既往月經(jīng)量等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),LNG-IUS使用者的內(nèi)膜中纖溶酶抑制物1和 2呈高表達(dá),尿型纖溶酶原激活物受體表達(dá)上調(diào),而全身的凝血系統(tǒng)沒(méi)有明顯變化[17],這可以解釋為什么 LNG-IUS能夠成功治療血液病患者的月經(jīng)過(guò)多[18]。此外,接受口服抗凝藥治療的婦女月經(jīng)過(guò)多現(xiàn)象很常見(jiàn),有學(xué)者研究了 LNGIUS治療這類患者的療效和安全性,結(jié)果 58.8%的患者月經(jīng)總量減少,23.5%出現(xiàn)閉經(jīng),29.4%出血時(shí)間縮短,70.6%對(duì)療效滿意,提示治療有效[19]。由于該人群的特殊性,以往常用的子宮切除治療可能會(huì)增加血栓形成和出血的風(fēng)險(xiǎn),而現(xiàn)在LNG-IUS成為一種新的選擇。

三、治療子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥(以下簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是育齡婦女的常見(jiàn)病,是導(dǎo)致痛經(jīng)及慢性盆腔疼痛的主要原因之一。雖為良性疾病,但治療困難,主要包括藥物和手術(shù)治療。藥物治療方面,由于目前已有方法均存在較為明顯的副作用,故對(duì)新方法的探索一直是臨床研究的熱點(diǎn)。LNG-IUS在該領(lǐng)域中的應(yīng)用也倍受關(guān)注。

Lockhat等[20]對(duì)腹腔鏡確診的輕 -中度內(nèi)異癥患者用LNG-IUS治療 6個(gè)月,根據(jù)癥狀、疾病分期和觀察終止時(shí)患者的滿意程度和繼續(xù)治療的意愿等來(lái)評(píng)估治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)盆腔痛的嚴(yán)重程度、出現(xiàn)頻度以及疾病的分期得到顯著改善,68%的患者選擇繼續(xù)應(yīng)用 LNG-IUS治療,故認(rèn)為 LNGIUS具有長(zhǎng)期治療內(nèi)異癥的潛力。另一項(xiàng)研究表明用 LNGIUS治療直腸陰道隔內(nèi)異癥患者 12個(gè)月后,盆腔疼痛癥狀緩解,病灶縮小[21]。Petta等[22]進(jìn)行了多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),比較了LNG-IUS和長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)在 6個(gè)月內(nèi)控制內(nèi)異癥疼痛的效果,結(jié)果顯示,從第 1個(gè)月起,兩組的慢性盆腔疼痛評(píng)分即有明顯下降,下降程度無(wú)明顯差異;兩組中Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥患者疼痛評(píng)分下降的速度均較Ⅰ期和Ⅱ期者快,在任一觀察點(diǎn),LNG-IUS組的 PBAC評(píng)分均高于GnRH-a組,兩組生活質(zhì)量的改變無(wú)顯著差異,副作用發(fā)生率相近,故認(rèn)為,LNG-IUS和 GnRH-a都是治療內(nèi)異癥相關(guān)慢性盆腔痛的有效方法,盡管兩組的療效無(wú)顯著性差異,但是LNG-IUS具有副作用輕、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn),可能為治療內(nèi)異癥提供新途徑。

也有學(xué)者探索了 LNG-IUS對(duì)子宮腺肌癥(以下簡(jiǎn)稱腺肌癥)的治療作用。Bragheto等[23]對(duì) 29例有月經(jīng)過(guò)多和痛經(jīng)癥狀并經(jīng)磁共振(MRI)確診為腺肌癥的婦女進(jìn)行了隨訪,結(jié)果顯示,治療 6個(gè)月時(shí)MRI顯示結(jié)合帶厚度明顯降低,3個(gè)月和 6個(gè)月時(shí),疼痛評(píng)分和月經(jīng)量顯著下降,故認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS能有效緩解腺肌癥患者的月經(jīng)過(guò)多和痛經(jīng)癥狀。Sheng等[24]對(duì) 64例伴有中 -重度痛經(jīng)的腺肌癥患者進(jìn)行了 3年隨訪,并采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示放置 LNG-IUS后,痛經(jīng)VAS評(píng)分持續(xù)而顯著下降,子宮體積在治療 6個(gè)月和 12個(gè)月時(shí)明顯縮小,此后略有增大,但 24個(gè)月和 36個(gè)月時(shí)的體積仍顯著小于治療前,并且血清CA125水平 6個(gè)月后顯著下降。上述研究提示,LNG-IUS能夠緩解腺肌癥的痛經(jīng)及月經(jīng)過(guò)多等癥狀,并能夠抑制病灶的生長(zhǎng),使子宮體積縮小,但是長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

一篇納入了 9篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)綜述,對(duì) LNG-IUS治療內(nèi)異癥、腺肌癥及慢性盆腔痛的效果進(jìn)行了評(píng)估,最終得出結(jié)論：LNG-IUS是治療內(nèi)異癥、腺肌癥所致慢性盆腔疼痛的一種選擇,但是目前的經(jīng)驗(yàn)尚有限,還需長(zhǎng)期的研究以獲得更為確切的結(jié)果。對(duì)于有避孕要求的患者,它能夠一次性提供長(zhǎng)達(dá) 5年的治療作用,有其特有的優(yōu)勢(shì)[25]。所以,我們認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS用于治療內(nèi)異癥,雖然能夠改善其相關(guān)癥狀(痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多等),并可能抑制病灶的生長(zhǎng),改善疾病的分期,然證據(jù)尚不夠充分,目前不能取代其他的治療方法。但對(duì)于有避孕要求者,LNG-IUS不失為一種較好的選擇。

四、治療子宮內(nèi)膜增殖癥

子宮內(nèi)膜增殖癥包括子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)(簡(jiǎn)單型和復(fù)雜型)和子宮內(nèi)膜不典型增生,早在 30多年前就有人提出在宮腔局部應(yīng)用孕激素進(jìn)行治療的設(shè)想。最初的研究認(rèn)為這種方法是不可靠的,因?yàn)樵屑に夭荒芨采w整個(gè)內(nèi)膜表面,也不能進(jìn)入到內(nèi)膜深層[26]。但在 1982年,有學(xué)者用一種含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD)治療 25例子宮內(nèi)膜簡(jiǎn)單型增生過(guò)長(zhǎng)患者,23例獲得了成功[27]。Qi等[28]報(bào)道了 2例患有子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過(guò)長(zhǎng)的不孕癥患者用LNG-IUS保守治療 6個(gè)月后,內(nèi)膜組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為分泌期改變、腺體萎縮和間質(zhì)蛻膜化,取出LNG-IUS并進(jìn)行促排卵治療,患者生育了健康的孩子。Vereide等[29]進(jìn)行了臨床研究,通過(guò)形態(tài)學(xué)分析方法比較 LNG-IUS和口服醋酸甲羥孕酮(每周期用藥方法為 10mg/d×10d)治療內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)的效果,在治療前及治療后 3個(gè)月取內(nèi)膜標(biāo)本,評(píng)估組織學(xué)特征及內(nèi)膜細(xì)胞核體積的差異,結(jié)果顯示治療 3個(gè)月后,LNG-IUS組所有患者的內(nèi)膜增生病變均消退,而甲羥孕酮組 14/31例患者病灶仍然存在,故認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS治療內(nèi)膜增殖癥效果優(yōu)于口服單純?cè)屑に刂苿?。Wildemeersch等[30]對(duì) 20例患者(其中 8例系內(nèi)膜不典型增生)進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪(14～90個(gè)月不等),3年后,幾乎所有患者子宮內(nèi)膜均正常,僅 1例不典型增生患者局部仍有殘留病灶(已非不典型增生),但其內(nèi)膜較薄(＜4mm),因而認(rèn)為 LNG-IUS有望取代子宮切除術(shù)用于治療子宮內(nèi)膜增殖癥。

上述研究結(jié)果提示,LNG-IUS可能具有治療子宮內(nèi)膜癌前病變乃至早期子宮內(nèi)膜癌的潛力。但是,亦有不少病例報(bào)道并不支持上述觀點(diǎn)。Kresowik等[31]報(bào)道了一例患子宮內(nèi)膜不典型增生的不孕癥患者,用 LNG-IUS治療了 6個(gè)月,在隨訪期間,通過(guò)B超檢查發(fā)現(xiàn)其子宮內(nèi)膜厚度增加,并且病理檢查提示其病變進(jìn)展為腺癌。另有文獻(xiàn)[32]報(bào)道,在 4例用LNG-IUS治療的Ⅰ期 1級(jí)、PR陽(yáng)性的內(nèi)膜腺癌患者中,僅有1例在 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生完全的組織學(xué)消退,1例患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng),并且在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)了淺肌層的浸潤(rùn)。新近有學(xué)者通過(guò)臨床研究評(píng)價(jià)了 LNG-IUS治療內(nèi)膜增殖癥的安全性、有效性,并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),認(rèn)為 LNG-IUS是治療非不典型增生型內(nèi)膜增殖癥的安全、有效的措施;而對(duì)于不典型增生者,LNG-IUS是否可作為子宮切除之外的選擇,尚待進(jìn)一步研究[33]。由此可見(jiàn),LNG-IUS用于治療低級(jí)別內(nèi)膜增殖癥是安全有效的,對(duì)于治療子宮內(nèi)膜不典型增生的安全性、有效性還需要進(jìn)一步研究,而治療早期內(nèi)膜癌尚處于探索階段。無(wú)論對(duì)于哪一類疾病,一旦決定治療,都必須進(jìn)行充分的檢查和評(píng)估,并且嚴(yán)密隨訪,發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。

五、展望

目前,LNG-IUS治療月經(jīng)過(guò)多的療效和安全性比較確切,并在逐步推廣應(yīng)用。而對(duì)于在內(nèi)異癥和子宮內(nèi)膜增殖癥的治療方面,要獲得明確的結(jié)論,還需要進(jìn)行設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)且更長(zhǎng)期、更大樣本的臨床研究和深入的基礎(chǔ)研究。應(yīng)該說(shuō),LNG-IUS在婦科疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用還有很大空間和廣闊的前景,需要臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)工作者繼續(xù)探索。

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