長壽相關(guān)基因研究新進展

王 林 常曉天 (山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心,山東 濟南 250062)

長壽相關(guān)基因研究新進展

王 林 常曉天 (山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心,山東 濟南 250062)

長壽相關(guān)基因;單核苷酸多肽性;基因

老化現(xiàn)象的異質(zhì)性以及長壽的差異表明老化過程是基因和環(huán)境因素相互作用引起的〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)長壽的生命個體總是免于那些與年齡有關(guān)的疾病諸如心血管疾病,糖尿病,腫瘤等,而基因遺傳在其中發(fā)揮了很重要的作用。Barzilai等〔2〕發(fā)現(xiàn) 4號染色體上的一個基因座位與衰老有關(guān)。一項對 90歲以上高齡人群的基因組系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),很多長壽候選基因表位與以前報道發(fā)現(xiàn)的心血管疾病、精神紊亂和組織破壞有關(guān)的易感基因連鎖〔3〕。H jelm borg等〔4〕發(fā)現(xiàn)基因?qū)勖挠绊懺?60歲之前表現(xiàn)并不明顯,而在這之后增高,這就證明了基因影響人類壽命的論據(jù),而且這種現(xiàn)象在高齡人群中更明顯。

1 心血管疾病相關(guān)基因

心血管疾病是影響中老年人群壽命中很重要的疾病。目前關(guān)于它的研究都集中在脂代謝方面。

1.1 載脂蛋白 E(ApoE) ApoE是唯一擁有共同變體基因表達的蛋白質(zhì),并認為其與長壽有關(guān)。它有 2,3,4三種亞型,由不同的等位基因編碼,并與特異的脂蛋白受體作用改變血循環(huán)中膽固醇的水平。Ch ristensen等〔5〕發(fā)現(xiàn) ApoE4不僅是患心血管疾病和阿爾茨海默病的高危因素,也是患者暴露于高危環(huán)境后更易受其他疾病損壞的載體,比如腦外傷后攜帶它的患者更易患慢性腦損傷,外周動脈粥樣硬化糖尿病衰退期的患者如果攜帶它更易有認知上的障礙。

1.2 膽固醇酯轉(zhuǎn)化蛋白 (cho lesteryl ester transfer p rotein, CETP) CETP調(diào)節(jié)膽固醇酯的逆向轉(zhuǎn)運和高密度脂蛋白(HDL)水平,高水平的低密度脂蛋白 (LDL)和低水平的 HDL是心血管疾病的高危因素。實驗動物模型表明,在鼠中可以表達的CETP如果在鼠中不表達,這樣的小鼠就會有高脂血癥、心血管病和低存活率,該發(fā)現(xiàn)使 CETP基因成為人類老化的關(guān)鍵候選基因。最近 Barzilai〔6〕發(fā)現(xiàn),CETP基因的一個共同功能變異體同合子VV的相對頻率在接近 100歲的考察對象中密集度為 25%,而在大約年輕 30歲的人群中僅為 8%。他們進一步發(fā)現(xiàn)CETPVV基因型與低水平CETP和高水平LDL有關(guān)。而HDL可以降低高血壓、心血管疾病和與衰老有關(guān)的代謝疾病的發(fā)生率〔2,7〕。他們還發(fā)現(xiàn)高 HDL水平和大的 HDL顆?？梢员Ｗo認知功能,阻止因年齡的增長而產(chǎn)生的功能性降低,這表明HDL在保護由于老化引起的認知下降時作用比LDL更大。實際上,增高的 HDL水平(與 70歲對象的顆粒大小有關(guān))可能防止阿爾茨海默病和其他形式的癡呆〔8〕。這些研究也間接證明了 CETP基因作為長壽基因的可能性〔9～11〕。

1.3 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白 (m icrosom al triglyceride transfer p ro tein,M TP) 最近對兩組獨立的高加索長壽人群樣本分析,發(fā)現(xiàn)M TP基因中的一個 SNP在這種人群中呈高表達,M TP基因的這種變化之所以改變?nèi)祟悏勖?是它參與了脂類代謝的結(jié)果。但同樣的結(jié)果卻無法在美國人群中重復(fù)〔12〕。除了脂代謝方面的研究,長壽相關(guān)基因在其他方面也有所發(fā)現(xiàn),比如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。Forero〔13〕在高加索樣本不同年齡人群中發(fā)現(xiàn)它的突變基因型在老年人中的頻率降低,而在女性中常見。另外,L isti等〔14〕發(fā)現(xiàn)連接蛋白 371019T等位基因的變異與冠狀血管疾病和心肌梗死有關(guān),在長壽人群中低表達,但在相關(guān)疾病的對照中高表達,而在年齡相關(guān)正常人的對照中則是中等水平。這些都證明了長壽基因的存在和重要作用。

2 免疫系統(tǒng)相關(guān)基因

在對不同國家人群作比較之后,發(fā)現(xiàn)白介素-10(IL-10),干擾素(INF)這些長壽相關(guān)因子擁有人種特異性成分。受人種特異性基因池和基因環(huán)境相互作用的影響,它們所起的作用是增強存活能力,但并不能保證長壽〔15〕。

2.1 IL-10和腫瘤壞死因子α(TNF-α)基因與長壽的關(guān)系IL-10基因的促進區(qū)-1082G-A突變對男性的長壽起很大作用,這是L io〔16〕在研究 IL-10或與 TNF-α促進區(qū)-3082A-G突變相互作用時發(fā)現(xiàn)的。IL-10的作用是限制并終止炎癥反應(yīng),TNF-α決定局部或系統(tǒng)炎癥的程度、時間和效力。關(guān)于這兩個細胞因子作用效果的研究很多,一般認為它們在宿主對待病原菌時起很重要的作用。但當 IL-10和 TNF-α表達量過多時又會引起自身免疫性炎癥反應(yīng)。研究者預(yù)言高表達的 IL-10和低表達的TNF-α可以起到預(yù)防老年性疾病的作用〔16〕。在研究者所做的有關(guān)老化的實驗對象中發(fā)現(xiàn),抗炎性基因型由于其慢性促炎性反應(yīng)的作用可能在生命晚期發(fā)揮很大作用〔16〕。這種他們稱為“炎性老化”的現(xiàn)象在男性中出現(xiàn)的比率高,這也就可以解釋實驗對象中老年男性的表達量高的現(xiàn)象,而且它說明炎性標記可以預(yù)測相應(yīng)老年組中的功能損壞和死亡,并且持續(xù)的炎性狀態(tài)預(yù)示著它們可能參與到老年相關(guān)慢性疾病的致病機制中〔16〕。

2.2 IL-6基因與長壽 Hurm e〔17〕發(fā)現(xiàn) IL-6因子參與了長壽遺傳的調(diào)控,在對表達它的基因進行多態(tài)性分析時還發(fā)現(xiàn)174G/C的 SNP型在老年與年輕人的比較中有顯著差異,并且174G型的人群更易長壽,但這種效應(yīng)在女性中常見。這也就證明了炎性因子的數(shù)量與老年人的壽命呈負相關(guān),并且表達這些因子的基因可能與長壽的遺傳有一定關(guān)系。

2.3 地中海熱蛋白 (M editerranean fever p rotein,M EFP)與長壽一些研究表明,攜帶炎性疾病易感基因的人群長壽幾率很小,促炎性疾病基因型對心血管疾病來說是高危因素,而且發(fā)現(xiàn)通過抗炎治療有助于長壽。Grim aldi等〔18,19〕對M EFP基因的M 694V(A 2080G),M 694 I(G2082A)和V 726A(T2177C)三種突變型進行了分析,發(fā)現(xiàn)只有 M 694V突變型在所研究的人群中出現(xiàn),而這種突變型在地中海人群中出現(xiàn)最頻繁,而且身患炎癥并同時攜帶M EFP突變型的患者似乎更易患更嚴重的疾病,但它的突變并不增加患動脈粥樣硬化的易感性而是可能影響它患病后的嚴重程度和復(fù)雜性〔20〕。

3 代謝相關(guān)途徑基因

基因?qū)Υx相關(guān)途徑的調(diào)控發(fā)揮很重要的作用,而這些途徑包括胰島素/胰島素樣生長因子 -1(IGF-1)信號途徑,線粒體電子傳遞信號途徑,飲食調(diào)控限制機制途徑等〔21〕。并且對這些激素途徑的抑制可提高壽命和延緩年齡相關(guān)性功能降低〔22〕。

3.1 胰島素/胰島素樣生長因子受體通路 (dauer form ation pathway,daf pathway) Halaschek-W iener等〔22〕通過與正常模型對比,發(fā)現(xiàn)在 C.elegans(一種線蟲,作為一種成熟的模式系統(tǒng)用于研究與生長,生殖及老化等相關(guān)的基因功能)中的 daf-2突變型是低代謝的,它表現(xiàn)在生物合成和分解代謝活性方面。daf-2突變型確實在生命周期中表達低水平的與代謝有關(guān)的轉(zhuǎn)錄物。實驗中發(fā)現(xiàn) daf-2突變型和正常對照組的比較,生命周期延長,死亡發(fā)作延緩。

3.2 胰島素/胰島素樣生長因子-1信號途徑 van Heem st〔23〕發(fā)現(xiàn)這條途徑活性的降低與女性長壽有關(guān)。在分析基因多態(tài)性時發(fā)現(xiàn)這條信號通路的組成部分生長因子 1的多態(tài)性對提高女性壽命所起的作用最大;并且這種多態(tài)性的出現(xiàn)與低體重有一定關(guān)系。從以上研究可以發(fā)現(xiàn),這條通路軸的調(diào)節(jié)可以在生物學(xué)上決定性別,而這可以解釋在實驗中發(fā)現(xiàn)的性別差異。

4 線粒體相關(guān)基因

線粒體是細胞的氧化中心和能源供應(yīng)站,線粒體DNA是細胞核外存在的唯一遺傳物質(zhì),有編碼區(qū)和非編碼區(qū)組成,個體間存在的差異主要是非編碼區(qū)的控制區(qū)。線粒體老化學(xué)說表明,由年齡導(dǎo)致的生理功能的下降是因為電子在線粒體中傳遞時由活性氧簇產(chǎn)生的細胞破壞引起的。因為線粒體功能是由線粒體基因和核基因共同編碼的,所以線粒體遺傳學(xué)受很多因素控制。有跡象表明線粒體DNA單元型的變化與長壽的變化有關(guān)。但是,一些攜帶與疾病有關(guān)的變異單元型的人的壽命也很長,這表明基因背景在人類老化中也是很重要的調(diào)解者。大量實驗結(jié)果表明即使是缺陷型的線粒體DNA,仍然可以在不同的核等位基因型的背景下發(fā)揮延長壽命的作用,這就證明了人類老化中線粒體可以扮演不同的角色〔24〕。線粒體對老化的作用與其分散度是平行的,即使是相對分散的線粒體等位基因,與核基因背景的上位相互作用也是使線粒體遺傳學(xué)中導(dǎo)致老化的重要部分。這種上位性可以解釋它的變異為何在不同人體中有不同表性效應(yīng),從而可能掩蔽線粒體對人體老化和疾病的作用。所以有關(guān)確定線粒體基因型對老化作用的研究應(yīng)該將其基因型的多種不同基因背景包括進去〔24〕。

以前的研究表明在銜接蛋白 p66shc上的純合子缺失會延長其壽命,以及由這些鼠得來的細胞表現(xiàn)出低水平的氧活性〔25〕。研究者發(fā)現(xiàn) p66shc的一部分就定位在線粒體上,并且擁有此基因型的成纖維細胞可改變線粒體的能量供應(yīng)。p66shc調(diào)控線粒體氧化能力,并通過把能量從氧化分配到糖酵解來提高壽命〔25〕。

雖然在對氧的需求量和抵抗長時間的缺氧方面,人類和蠕蟲間的差異很大,但已有很多表述果蠅長壽突變可改變線粒體代謝的例子,同樣 RNA干擾法也可阻止線粒體電子傳遞或其他重要蛋白,從而導(dǎo)致蠕蟲的氧耗量降低和相應(yīng)的長壽命。因此,正如最近的假設(shè),線粒體代謝水平的降低是延長小動物生命的重要方式,這些結(jié)果,連同鼠中 p66shc_/_的變化都可延長生命,使這個范例也可應(yīng)用于人〔25〕。

5 端粒方面

研究者早就發(fā)現(xiàn)端粒與培養(yǎng)細胞的復(fù)制潛能呈負相關(guān),說明端粒在人體組織中長度的縮短在細胞老化和組織衰老中發(fā)揮一定的作用〔5〕。有人假設(shè),在人類中那些端粒短的人群要比長的活的時間短,但其他的一些研究并沒能證明這一點〔5〕。研究發(fā)現(xiàn),六種 sirtuins(一種抗衰老酶)與哺乳動物DNA修復(fù)和代謝有密切關(guān)系,其中以 SIRT1研究最廣泛。最近幾年的研究都表明 sirtuins在人體中呈多態(tài)性,提示它在人類健康和長壽中發(fā)揮一定的作用;SIRT1的等位基因變異型與能量消耗有關(guān),而 SIRT3的多態(tài)性特別是在 5內(nèi)顯子內(nèi)部增強子中的多態(tài)性與男性中超過 90歲的相關(guān)〔26,27〕。Gottlieb等〔28〕首次發(fā)現(xiàn)SIRT2是唯一用來抑制 X II染色體串聯(lián)排列的 100-200重復(fù)拷貝重組的。端粒上的沉默區(qū)和配型表位與組蛋白有關(guān),組蛋白在賴氨酸殘基N-末端的ε氨基團中存在相對高乙?；?9〕,而SIRT2的高表達引起組蛋白明顯的去乙?；?(這也是它區(qū)別家族中其他成員的特點),而這可能對解釋 SIRT3如何影響壽命起到提示作用。

6 人類白細胞抗原(HLA)

在人體形成免疫系統(tǒng)的最初階段,就出現(xiàn)了個體差異,而這種差異是由 HLA分子決定的,這就形成了每個人對疾病抵抗的分子基礎(chǔ)。正是由它的這種特點使其成為和人類壽命有明確關(guān)系的影響衰老的基因,亦是某些疾病敏感和防御的基因。通過對歐洲無親緣關(guān)系的老年人和長壽家庭人員進行考察,Naumova〔30〕將研究焦點集中在第一、二類 HLA分子和細胞因子基因多態(tài)性上。初步結(jié)果顯示,增高的 DRB1＊11和DRB＊16單元型有抗自身免疫性疾病的作用〔30〕。在對我國廣西東蘭縣長壽老人的調(diào)查中,胡才友等〔31〕考慮攜帶 HLA DQA 10102等位基因的個體可能長壽,而 HLA DQA 10101,HLA DQB10301可能是長壽不利分子。

7 早老征綜合征基因(W erner synd rom e,WRN)

WRN基因編碼解螺旋酶 RecQ家族,它的突變可引起常染色體隱性遺傳病,而一旦患有此病,絕大多數(shù)患者會在 50歲之前死亡,這也就成為影響人類壽命的重要基因,雖然到目前為止其分子機制還未搞清楚,但現(xiàn)有的資料表明這種正常基因參與修復(fù)DNA〔5〕。

8 遺傳性血色病(Hereditary haemoch rom atosis,HFE)基因

HFE基因通過導(dǎo)致鐵吸收紊亂致使血色病發(fā)生。研究者發(fā)現(xiàn)北歐有 10%～15%比率攜帶HFE變異體〔5〕。Chu等〔32〕發(fā)現(xiàn)丹麥人群中 HFE變異體頻率高,C282Y變異體的攜帶頻率有年齡相關(guān)性降低,暗示攜帶此載體的人壽命會縮短。

9 小分子 RNA(m icroRNA,m iRNA)

m iRNA由 21～22核苷酸堿基組成,可通過與編碼區(qū)結(jié)合促進分裂和降解,或通過結(jié)合在 30不翻譯區(qū) (UTR)抑制翻譯。它可指導(dǎo)細胞快速關(guān)閉促存活和氧化防御途徑,使信號途徑活化轉(zhuǎn)向凋亡。W ang等〔33〕發(fā)現(xiàn) m iRNA活性降低導(dǎo)致壽命降低,并通過調(diào)控胰島素樣生長因子信號途徑最終影響細胞周期。他們還發(fā)現(xiàn)一個基因可被很多m iRNA識別,靶基因亞群被不同m iRNA共同調(diào)控,推斷m iRNA的微小變化以及人到中年時這些m iRNA與靶基因的相互作用是老年性疾病分子衰弱的開始。

10 腫瘤抑制機制相關(guān)的基因

最近發(fā)現(xiàn),長壽基因在腫瘤患者抗藥性中發(fā)揮很大作用,影響腫瘤患者化療愈后情況,也就是說腫瘤細胞選擇衰老死亡還是抗藥的能力決定了機體在用藥時是藥物敏感還是藥物抵抗。鑒于長壽基因抑制衰老的能力,研究者推斷長壽基因可以引起藥物抵抗的發(fā)生。與藥物敏感者相比,Chu等〔33〕發(fā)現(xiàn)在 5種抗腫瘤藥物耐性細胞株中,長壽基因 Sirt1在 RNA和蛋白質(zhì)水平上表達量都很高,化療患者或組織檢查也證實上述結(jié)果。而這個基因的變化在患者家族的其他成員中未發(fā)現(xiàn),因而具有特異性。所以他們推測 Sirt1可作為一種潛在的標記物或調(diào)節(jié)者來指導(dǎo)腫瘤治療。另外 Chu等〔33〕還發(fā)現(xiàn)小 RNA介導(dǎo)的對Sirt1的負性調(diào)節(jié)作用可改變這種抗性,并降低 P糖蛋白 (多重抗藥分子,通過它可進一步了解藥物抵抗發(fā)作的原因)的表達,這對腫瘤的治療會有很大的指導(dǎo)意義。

11 其 他

生理性基因調(diào)節(jié)的基本框架是通過強制性活動的時代演變來的,因為舊石器時代的祖先靠打獵和采集生存,而現(xiàn)在坐式的生活方式也使個體組織功能的不適應(yīng)。所以,從這層意思說,現(xiàn)在的基因組結(jié)構(gòu)或功能與一些生活方式之間是失調(diào)的,可能引起異?；虻谋磉_,從而導(dǎo)致慢性疾病和壽命縮短〔34〕。

以上研究表明,目前為止發(fā)現(xiàn)的長壽基因所涵蓋的方面是很廣的。能否發(fā)現(xiàn)一種或幾種對長壽起到初始性作用的基因,并且通過它們調(diào)控或影響已發(fā)現(xiàn)的長壽有關(guān)基因或途徑,并進而影響壽命,是研究者進一步去研究的方向。

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〔2008-03-18收稿 2008-06-25修回〕

(編輯 袁左鳴)

book=30,ebook=17

Q346.5,Q344.12

A

1005-9202(2010)03-0420-04

常曉天(1964-),男,博士,教授,研究員,碩士生導(dǎo)師,主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)基因致病和癌變分子機制的研究。

王 林(1983-),男,碩士,主要從事長壽基因的研究。