感染性心內(nèi)膜炎藥物綜合治療進展

黃 華，楊生平（重慶市涪陵區(qū)人民醫(yī)院，重慶市 408000）

感染性心內(nèi)膜炎（IE）為心血管臨床常見病之一，是由草綠色鏈球菌、葡萄球菌屬、腸球菌屬、革蘭陰性桿菌、真菌、立克次體等經(jīng)血流直接侵犯所致。盡管近年來實驗室培養(yǎng)、超聲心動圖等檢查方法有很大改進，新的抗生素層出不窮，IE的治療方面有了很大進展，但是IE的發(fā)病率不但沒有降低反而有上升趨勢[1，2]。臨床醫(yī)師用以鑒別診斷的試驗性治療，使細菌培養(yǎng)陽性率大為降低；病原體的耐藥性問題也常常困擾臨床醫(yī)師[3]；革蘭陰性桿菌、真菌感染在臨床上也明顯增多。臨床在對癥和抗感染治療時應(yīng)選擇合適的藥物施治，達到抗感染治愈心內(nèi)膜炎的目的。本文則對目前IE治療方面的新觀點進行概述，從而給臨床用藥提供參考。

1 IE的認識及用藥原則

1.1 IE的認識

近年來，社會對外開放和醫(yī)學進步很快，藥物成癮所導致的正常瓣膜IE增多；隨著創(chuàng)傷性檢查和心臟介入治療的廣泛開展、抗生素的廣泛應(yīng)用等等，不典型IE的病例越來越多；加上新型抗生素的不斷問世，抗生素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用和濫用，IE患者栓塞、脾大明顯減少，osier結(jié)罕見，診斷難度加大，診斷和治療都發(fā)生了變化[4，5]，其臨床表現(xiàn)不典型化給臨床診斷帶來了困難，這應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)工作者的高度注意，所以要切實做好IE的預(yù)防、診斷、治療。尤其是首次超聲心動圖檢查未能夠發(fā)現(xiàn)贅生物時，應(yīng)該定期追蹤，這不僅能夠?qū)E患者作出病因、病理診斷，而且能夠評判臨床進程、預(yù)后及治療的效果[6]。

1.2 IE的治療原則

IE治療以抗菌藥物治療為主，原則包括：選用殺菌藥物、抑菌藥物，且必須借助機體的免疫功能才能從病灶中清除病原菌。lE的病原菌深藏于贅生物中，贅生物本身無血管供血，機體免疫功能對病原菌不起作用（右心室IE除外），故選用殺菌藥物的原則為：盡早、足量應(yīng)用抗生素，清除病原微生物，減少并發(fā)癥，降低其死亡率，防止復發(fā)，改善預(yù)后。應(yīng)該遵從：①盡早應(yīng)用抗生素，選擇對致病菌敏感的抗生素，多采用靜脈給藥，以確?？股剌^好地吸收。②抗生素劑量要足，通常要維持的抗生素血清濃度在殺菌水平的8倍以上，以確保較高濃度抗生素，使其能穿透滲入贅生物內(nèi)殺菌。應(yīng)用抗菌藥物的劑量要求是：血藥濃度達高峰時，血漿1∶8（1∶64更佳）稀釋后對致病菌仍具有殺菌活性。③療程要足夠長，如血培養(yǎng)持續(xù)陽性，一般為4～6周。有并發(fā)癥者療程可延長至8周以上，長期應(yīng)用要注意二重感染。④應(yīng)以血培養(yǎng)和藥敏結(jié)果指導選用抗生素，如結(jié)果未報或不能確定致病菌時可行經(jīng)驗給藥。一旦明確病原菌時，應(yīng)針對病原菌系統(tǒng)治療。⑤多次給藥。保證血藥濃度的谷值不低于該藥對致病菌的最低抑菌濃度（MIC）。在感染控制的基礎(chǔ)上必要時進行手術(shù)治療[1，7]。在IE時一般不主張行抗凝治療，如發(fā)生肺栓塞或深度靜脈血栓時，可考慮短期用華法林（不主張用肝素治療）。

2 病原明確的抗菌治療

2.1 鏈球菌的治療

社區(qū)獲得性IE致病菌仍以鏈球菌為主，而院內(nèi)感染IE的致病菌以金黃色葡萄球菌和腸球菌為主[8，9]。首選用青霉素400萬單位，每6 h靜脈滴注；其次為頭孢曲松（ceftriaxone，頭孢三嗪）肌肉注射或靜脈注射，每日2 g。對青霉素過敏者可用萬古霉素（van.eomycin）15 mg·kg－1·d－1，分2次靜脈注射。所有病例均至少用4周。對青霉素不敏感細菌，青霉素用量需高達1800萬～3000萬單位，持續(xù)靜脈滴注?；蛴冒逼S西林2 g，每4 h靜脈注射或滴注；加用慶大霉素160～240 mg·d－1，用藥4～6周。如上述療效不好，可改用萬古霉素15 mg·kg－1（不超過1 g）靜脈點滴，每12 h 1次；加慶大霉素靜脈點滴或肌肉注射，每次l mg·kg－1，每8 h 1次，連用4～6周（隨治療的持續(xù)，慶大霉素的劑量也許需要減少，以免發(fā)生毒性）。對萬古霉素耐藥的糞鏈球菌（或其它腸球菌）感染，目前獲準應(yīng)用的惟一有效藥物是利奈唑胺（1inezolid）。該藥屬于合成唑酮類新型抗菌藥，臨床應(yīng)用經(jīng)驗尚少，故應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，避免不適當?shù)膹V泛應(yīng)用而促使細菌耐藥性的發(fā)生。事實上，利奈唑胺治療腸球菌性心內(nèi)膜炎的經(jīng)驗十分有限，因此，其在心內(nèi)膜炎中的應(yīng)用價值還有待研究[10]。

其它較新的藥物，如quinupristin（鏈霉殺陽菌素A：streptograminA）/dalfopristin（鏈霉殺陽菌素B；streptogramin B）（又稱Synecid，是兩者按30∶70的比例配制而成的復方制劑）以及達托霉素（daptomycin），在體外對糞腸球菌有良好的抗菌作用，包括對萬古霉素耐藥的菌株；但在多藥（包括萬古霉素）耐藥腸球菌性心內(nèi)膜炎中的作用有待進一步評價[11，12]。

2.2 金黃色葡萄球菌的治療

透析患者IE的主要致病菌為金黃色葡萄球菌，而且絕大多數(shù)為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，這使得該組患者的死亡率高達90%[13]；而一般金黃色葡萄球菌IE的6個月內(nèi)死亡率為35%[14]。用苯唑西林，每日200 mg·kg－1，每4 h 1次靜脈滴注；加慶大霉素每日3～6 mg·kg－1，每1 h 1次靜注。亦可用頭孢唑林鈉每日50～100 mg·kg－1，每8 h 1次靜注；加慶大霉素1 mg·kg－1肌肉注射或靜脈點滴，每8 h 1次連用2周；加用利福平300 mg口服，每8 h 1次，連用6周（頭2周用慶大霉素，使用利福平前確定慶大霉素的敏感性；對青霉素嚴重過敏者用甲氧西林耐藥葡萄球菌的治療方案；輕度非速發(fā)型過敏者用頭孢唑林代替萘夫西林或苯唑西林。適用于甲氧西林敏感者的人工瓣膜感染）。或用萬古霉素每日40 mg·kg－1，分2～3次靜滴，總療程為6～8周；加慶大霉素1 mg·kg－1肌肉注射，每8 h 1次計2周；并加用利福平300 mg口服，每8 h 1次，連用6～8周（前2周用慶大霉素，使用利福平前確定慶大霉素的敏感性。適用于甲氧西林耐藥者的人工瓣膜感染）。

2.3 異常菌所致的心內(nèi)膜感染（HACEK）

這組細菌包括嗜血桿菌屬（Haemophilus）（但通常不是流感嗜血桿菌）、放線共生放線桿菌屬（Actinobacillus）、人心桿菌屬（Cardiobacterium）、埃肯菌屬（Eikenella corrodens）和金氏桿菌屬（Kingella）（HACEK是這5類細菌首字母的縮略詞）。5類細菌具有某些共同特點，它們傾向于引起亞急性細菌性心內(nèi)膜炎（SBE）伴有大的贅生物。在天然瓣膜心內(nèi)膜炎中，HACEK心內(nèi)膜炎占5%。單用抗生素通?？芍斡A(yù)后良好[10，11，15]。用頭孢曲松 2 g 靜脈點滴或肌肉注射，每日 1次，連用4周（適于院外治療或?qū)η嗝顾剡^敏者。也可使用等效量其它第3代頭孢菌素類代替頭孢曲松）?；蛘甙逼S西林2 g靜脈點滴，4 h 1次；加慶大霉素1 mg·kg－1，靜脈點滴或肌肉注射，每8 h 1次，連用4周。

2.4 真菌治療

真菌性IE死亡率高達80%～100%，藥物治愈極少。最常見的2種真菌為白色念珠菌（占80%）和曲霉菌（占10%）。治療為藥物與外科手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。藥物治療可用兩性霉素，開始每日0.1～0.25 mg·kg－1，每日1次，以后逐漸加量至每日1 mg·kg－1，與氫化可的松25 mg合用，靜脈滴注可減輕兩性霉素的不良反應(yīng)。藥物溶解于5%葡萄糖注射液，最佳濃度為0.1 mg·mL－1。用生理鹽水可使藥物沉淀，故不宜使用。也可用氟胞嘧啶每日50～150 mg·kg－1，分3～4次靜注。停用藥指征：完成療程后體溫、脈搏平穩(wěn)，自覺癥狀好轉(zhuǎn)，栓塞現(xiàn)象消失，脾縮小，血象及血沉恢復正常，多次血培養(yǎng)陰性。停藥后隨診2年，復發(fā)者及時治療。

3 病原菌不明的心內(nèi)膜炎

由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，血培養(yǎng)的陽性率已明顯下降[16]。在血培養(yǎng)未有結(jié)果或血培養(yǎng)陰性情況下，應(yīng)選用廣譜抗菌藥物。原則是大劑量、長療程。若體溫不降或反復發(fā)熱，病情加重者，應(yīng)更換抗菌藥物，并考慮手術(shù)治療。建議采用如下方案[17～19]：（1）急性心內(nèi)膜炎首選方案為萘夫西林2 g靜脈點滴，每4 h 1次；加用或不加用氨芐西林（或青霉素）2 g靜脈點滴，每4 h 1次；加用慶大霉素靜脈點滴，每次1.0 mg·kg－1，每8 h 1次。次選方案為萬古霉素加慶大霉素。次選方案也可作為對青霉素過敏者的方案。（2）亞急性細菌性心內(nèi)膜炎首選方案為氨芐西林（或青霉素）2 g靜脈點滴，每4 h 1次；加慶大霉素1.0 mg·kg－1靜脈點滴，每8 h 1次。次選方案與急性心內(nèi)膜炎相同。

如在治療過程中已鑒定出致病菌，上述方案應(yīng)根據(jù)具體病原進行調(diào)整。

4 并發(fā)癥的治療

年齡＞65歲、2個瓣膜受累、肺炎球菌或金黃色葡萄球菌IE、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、外周血管的栓塞、發(fā)病后3個月內(nèi)出現(xiàn)的心力衰竭都是6個月內(nèi)死亡的危險因素[20]。心衰是IE最常見的并發(fā)癥，發(fā)病率可達15%～65%。對輕、中度心衰，如果血流動力學改變不明顯，可以在抗感染治療的基礎(chǔ)上適當采用強心、利尿、擴血管、吸氧等治療措施。但當血流動力學障礙明顯，盡管有活動性感染存在，也應(yīng)行換瓣術(shù)。重度心衰常規(guī)治療24～48 h無效者，應(yīng)急診行手術(shù)。感染累及心肌與傳導系統(tǒng)可出現(xiàn)心律失常，以早搏多見，也可出現(xiàn)傳導阻滯。高度房室傳導阻滯需考慮臨時心臟起搏。由于抗生素與早期換瓣術(shù)的應(yīng)用，栓塞的發(fā)生率有所下降。栓子可以是感染性的，導致轉(zhuǎn)移性膿腫形成；也可以是非感染性的，僅致血管閉塞。栓塞可發(fā)生在任何血管，嚴重時會影響相關(guān)臟器功能，則需手術(shù)。細菌性動脈瘤發(fā)生率約為15%～25%。通常為多發(fā)，可涉及到任何血管，小的損傷通過藥物治療可以消退，較大的尤其是發(fā)生在腦動脈的動脈瘤，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)盡早手術(shù)。心肌膿腫大多由毒力強的致病菌引起，如金黃色葡萄球菌，以抗生素治療為主。主動脈瓣損害、冠狀動脈細菌性動脈瘤形成、冠狀動脈周圍膿腫壓迫等，均可導致急性冠狀動脈內(nèi)血栓形成，引起急性心肌梗死，此時不宜采用溶栓治療，應(yīng)首選機械性擴張如PTCA。10%的急性IE患者可發(fā)生化膿性心包炎，多由金黃色葡萄球菌所致。少數(shù)毒力低的致病菌可引起無菌性心包滲液，心包穿刺治療即可。金黃色葡萄球菌導致的化膿性心包積液，常需行心包剝離術(shù)。

IE患者如經(jīng)早期診斷，及時有效的治療可改善預(yù)后，應(yīng)早期、足量、有效地應(yīng)用抗生素長療程治療，首先根據(jù)經(jīng)驗選用藥物，待得到血培養(yǎng)結(jié)果后，按藥敏試驗調(diào)整治療，多數(shù)患者可獲細菌學治愈。本病的預(yù)后取決于原來心臟情況，有無嚴重并發(fā)癥，能否早期診斷和及時治療。提高早期診斷率，及早選用強而有效的抗生素治療，對改善本病的預(yù)后有重要意義。

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