抗高血壓藥的基因組學(xué)研究進(jìn)展

謝宇，侯穎，宋洪濤（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州市350025；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng)市 110016）

高血壓是一種常見(jiàn)的心血管疾病，是導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和終末期腎病的高危因素之一。目前的臨床治療普遍采用機(jī)會(huì)式的給藥方式，但每位患者對(duì)藥物的效力、不良反應(yīng)及耐受性都存在個(gè)體差異。因此，以降低不良反應(yīng)和提高藥物安全有效性為目的的個(gè)體化用藥方式逐步受到人們重視。隨著藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，可以通過(guò)研究遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響，并結(jié)合其他臨床因素（性別、年齡等）綜合考慮，為每位有特異遺傳背景的高血壓患者設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案。本文就抗高血壓藥的基因組學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

1 主要抗高血壓藥的基因組學(xué)研究進(jìn)展

1.1 利尿藥

噻嗪類利尿藥是傳統(tǒng)的高血壓治療藥，《中國(guó)高血壓防治指南（修訂版）》將利尿藥作為高血壓治療的初始和維持藥，并認(rèn)為小劑量利尿藥是臨床上治療高血壓的首選藥。

與利尿藥關(guān)系最為密切的高血壓候選基因是α-Adducin。α-Adducin基因位于多種組織中，為肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架α/β異位二聚體蛋白，能夠?qū)λ?、鈉進(jìn)行調(diào)節(jié)而影響血壓值。其中最具有研究意義的突變位點(diǎn)為460位的甘氨酸突變?yōu)樯彼幔℅ly460Trp），這一突變能夠增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶的活性，增加腎小管對(duì)鈉的重吸收而升高血壓，在高血壓患者中460Trp突變頻率明顯高于正常血壓者。最近的研究主要是考察460Trp突變基因與其它基因間的相互作用對(duì)藥物效應(yīng)的影響。Manunta P等[1]研究發(fā)現(xiàn)，Gly460Trp與絲氨酸-蘇氨酸激酶WNK1（rs880054 A/G）及 NEDD4L（neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 4-like）（rs4149601 G/A）常見(jiàn)等位基因的協(xié)同作用能夠增加血壓對(duì)鹽水輸注的敏感性，這類高血壓患者經(jīng)噻嗪類藥物治療后血壓下降程度明顯。

在近幾年的研究中，人們又發(fā)現(xiàn)了其它一些與利尿藥有關(guān)聯(lián)的基因。Keszei AP等[2]通過(guò)將高鈣尿高血壓患者的互補(bǔ)基因植入爪蟾卵并進(jìn)行表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，在噻嗪類敏感的NaCl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TSC）Arg919Cys位置上，Arg突變型對(duì)鈉的吸收高于Cys野生型患者，并對(duì)氫氯噻嗪有很強(qiáng)的抑制作用。另一個(gè)與利尿藥有關(guān)的基因是11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD11B2）基因，其內(nèi)含子1上的CA重復(fù)序列直接影響噻嗪類利尿藥的降壓作用[3]。

此外，人們還發(fā)現(xiàn)噻嗪類利尿藥的降壓效果與血管緊張素原（AGT）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）及細(xì)胞色素P450（CYP450）超家族中CYP11B2的基因突變均有關(guān)。研究表明，經(jīng)氫氯噻嗪治療后，攜帶AGT（-6A/G）-6G等位基因的患者，舒張壓下降比AA型患者更明顯；對(duì)于CYP11B2（-344C/T）CC型患者的治療效果優(yōu)于TT、CT型的患者。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CYP11B2（-344C/T）CC基因型合并ACE（D/D）型的患者與CC型患者相比降壓程度更加顯著[4]。

1.2 β腎上腺素能受體阻滯藥

β腎上腺素能受體阻滯藥通過(guò)降低心排血量、抑制腎素分泌、調(diào)節(jié)中樞的降壓機(jī)制及阻斷突觸前膜的β受體、抑制去甲腎上腺素的釋放等作用而降低血壓，是抗高血壓的一線藥，適用于年輕高血壓患者、高心排血量和高腎素活性的患者。

β腎上腺素能受體阻滯藥的藥物基因組學(xué)研究主要集中于其代謝酶基因和受體相關(guān)基因。代謝酶基因如果發(fā)生變異，就會(huì)改變酶對(duì)藥物的代謝作用，直接影響藥物的療效甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。例如，β腎上腺素能受體阻滯劑普萘洛爾在不同個(gè)體中的血藥濃度最多可相差20倍，其主要原因是藥物代謝酶基因變異引起酶蛋白功能發(fā)生改變，進(jìn)而引起藥物體內(nèi)清除率的改變，在代謝其作用底物時(shí)就會(huì)產(chǎn)生不同的藥物濃度[5]。CYP450藥物代謝酶中的CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19與β腎上腺素能受體阻滯藥的代謝作用密切相關(guān)，其中最主要的代謝酶為CYP2D6，現(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)的CYP2D6變異體已超過(guò)70種。研究者發(fā)現(xiàn)，CYP2D6上標(biāo)記的Ser34Pro基因多態(tài)性能夠增加倍他洛爾的抗高血壓作用，因?yàn)?4Pro的突變降低了酶活性，進(jìn)而降低了倍他洛爾的代謝率，使34Pro突變型的降壓作用較Ser/Ser純合型更加明顯[6]。CYP2D6的多數(shù)變異體都會(huì)導(dǎo)致酶的效力降低或是失活，而普萘洛爾的主要代謝酶CYP1A2，因其等位基因的差異，對(duì)該酶的活力卻產(chǎn)生了相反的影響：CYP1A2*1C（-2964G＞A）型引起酶活性降低，結(jié)果導(dǎo)致血藥濃度升高、毒性增加，此類患者應(yīng)減少普萘洛爾的用量；CYP1A2*1F（734C＞A）型卻引起酶活性增高，導(dǎo)致血藥濃度降低、療效減弱，此類患者應(yīng)適當(dāng)增加藥量[7]。

β腎上腺素能受體（ADRB）的基因多態(tài)性也與該類藥物的降壓作用密切相關(guān)，其中β2腎上腺素能受體的作用較為顯著。Sethi AA等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)藥物治療的丹麥女性高血壓患者中，Thr164Ile雜合型舒張壓的升高程度大于純合型患者，優(yōu)勢(shì)比為1.93（95%CI：1.30～2.86）；如果這種雜合型患者同時(shí)又存在Trp64Arg或Gln27Glu突變，雜合型對(duì)純合型將會(huì)具有近3倍的優(yōu)勢(shì)比，分別為2.49（95%CI：1.28～4.85）和3.19（95%CI：1.46～6.97）。然而，β1腎上腺素能受體基因多態(tài)性（Arg389Gly）是否與藥效相關(guān)卻一直是人們爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，近期有研究者證明Arg389Gly不是影響血壓的重要因素。但是，之后的研究發(fā)現(xiàn)攜帶Arg389Gly突變型的原發(fā)性高血壓合并左心室肥大的患者具有高死亡率[9，10]。

1.3 鈣拮抗藥（CCB）

CCB是廣泛使用的抗高血壓藥之一，這類藥通過(guò)選擇性地作用于平滑肌的鈣通道，從而擴(kuò)張周圍動(dòng)脈，減少外周阻力而發(fā)揮降壓作用，對(duì)輕、中度高血壓患者效果較好。

二氫吡啶類鈣通道阻滯藥為該類藥的代表之一，與其代謝有關(guān)的主要候選基因有編碼L-型通道α1亞基（CACNA1）、CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5及CYP2D6等基因。Kamide K等[11]研究證明，CACNA1D（rs312481G＞A，rs3774426C＞T）和CACNA1C（rs527974G＞A）單核苷酸多態(tài)性顯著提高二氫吡啶類鈣拮抗藥的抗高血壓療效。硝苯地平為選擇性作用于L型鈣通道的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，關(guān)于CYP3A亞族的研究為其臨床合理用藥提供了一定的理論基礎(chǔ)。CYP3A4等位基因的研究表明，CYP3A4*17（Phe189Ser）型對(duì)硝苯地平的最大清除率顯著低于野生型CYP3A4*1，在參與研究的阿爾蓋高加索人中這種突變可達(dá)到20%。而同時(shí)進(jìn)行比較的CYP3A4*18（Leu293Pro）、CYP3A4*3（Met445Thr）、CYP3A4*19（Pro467Ser）突變型與野生型對(duì)藥物的代謝能力卻不存在明顯差異[12]。研究者在對(duì)CYP3A5等位基因的研究時(shí)還發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP3A5*3及CYP3A5*6基因的患者對(duì)CCB的代謝作用相對(duì)CYP3A5*1型較弱；并證明了CYP3A5（*3/*3）純合子變異體與尼莫地平的藥效增強(qiáng)顯著相關(guān)[13]。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，染色體lp36上的微效等位基因NPPA（atrial natriuretic precursor A）也對(duì)CCB的降壓效果具有影響，其純合體TT型患者用CCB治療有效，血壓下降0.7～1.0 kPa。但是T2238C突變型患者使用同樣藥物治療后卻未見(jiàn)療效，而這類患者經(jīng)利尿藥治療后降壓效果明顯，血壓下降0.9 kPa[14]。

1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）

ACEI通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）產(chǎn)生降壓作用，而且對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)無(wú)不良作用（如血糖、血脂與性激素調(diào)節(jié)），并具有多器官保護(hù)作用，特別適合于危重患者的降壓治療。但由于用藥后會(huì)引起干咳、高血鉀癥等一系列不良反應(yīng)，使該類藥的臨床應(yīng)用受到一定影響。

ACE基因存在插入型（Insertion，I）或缺失型（Deletion，D），這2種變異取決于287位的堿基對(duì)插入與否，目前的研究認(rèn)為ACE基因的缺失變異與ACEI的抗高血壓作用無(wú)相關(guān)性。但是，研究者在雷米普利的代謝中發(fā)現(xiàn)，ACE（I/D）基因下游區(qū)域的G12269A純合體比雜合體有更快的代謝率，并預(yù)測(cè)這個(gè)區(qū)域有調(diào)控ACE基因剪接的作用[15，16]。最近的研究證明，使用ACEI治療時(shí)，ACEⅡ純合型患者對(duì)伊那普利、咪達(dá)普利的敏感性高于貝那普利和福新普利，因此在對(duì)這類純合型患者進(jìn)行治療時(shí)，可以考慮優(yōu)先使用伊那普利和咪達(dá)普利[6]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的基因多態(tài)性也與ACEI的抗高血壓作用相關(guān)。編碼醛固酮合成酶的CYP11B2（-344C/T）基因與ACEI的降壓作用相關(guān)，經(jīng)貝那普利或咪達(dá)普利治療6周后發(fā)現(xiàn)，509例高血壓患者的CC型（10.4%）、CT型（40.1%）、TT型（49.5%）中，TT型與CT型的收縮壓降低程度明顯高于CC型（TT：1.2+/－0.9 kPa；CT：1.2+/－0.9 kPa；CC：0.7+/－1.0 kPa，P＝0.001，ANOVA）。但是，在此之后也有學(xué)者對(duì)191例服用福辛普利（20 mg·d－1）4周的正常血壓者進(jìn)行研究后提出，CYP11B2（－344 C/T）的基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓無(wú)相關(guān)性，收縮壓只與其自身血壓基線、年齡和性別相關(guān)[15，17]。最近研究發(fā)現(xiàn)，CYP11B2的2號(hào)內(nèi)含子與ACEI的降壓作用有關(guān)，其作用機(jī)制是通過(guò)2號(hào)內(nèi)含子對(duì)基因的過(guò)表達(dá)進(jìn)而影響服用ACEI的原發(fā)性高血壓患者的血壓值，這也證明了遺傳背景是應(yīng)用藥物進(jìn)行抗高血壓治療時(shí)所產(chǎn)生個(gè)體間差異的重要影響因素[18]。

1.5 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB在受體水平阻斷RAS系統(tǒng)，選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性地與血管緊張素Ⅱ受體1型（ATR1）結(jié)合，阻滯ATR1介導(dǎo)的血管收縮、水鈉潴留、交感神經(jīng)活性增加以及血管細(xì)胞增生，從而起到抗高血壓作用。ARB作為新一類降壓藥，最大的優(yōu)點(diǎn)是具有保護(hù)重要臟器靶器官的作用。

ATR1基因A1166C的基因多態(tài)性與ATR1的反應(yīng)性、原發(fā)性高血壓的發(fā)病率和冠狀動(dòng)脈的收縮程度有關(guān)。而且其突變純合子CC基因型較雜合子AC基因型及野生純合子AA基因型而言，對(duì)ARB的反應(yīng)性更強(qiáng)。此外，有研究報(bào)道體內(nèi)合成醛固酮的限速酶CYP11B2的基因多態(tài)性與ARB的降壓效果相關(guān)，其功能意義的突變?yōu)?344C/T，這種突變使血漿中醛固酮含量增加，血壓維持在較高水平；同時(shí)，突變引起機(jī)體對(duì)ARB敏感性的增加，表現(xiàn)為收縮壓下降較無(wú)突變型明顯。

ARB的主要代謝酶為CYP2C9。經(jīng)氯沙坦治療3個(gè)月后，對(duì)53例攜帶某一種等位基因（CYP2C9*3，*13，*14，*30，以及Arg132Gln）的雜合型日本人的血壓值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CYP2C9*30突變型患者的收縮壓沒(méi)有降低，研究認(rèn)為主要是由于這種突變降低了代謝酶的活性，進(jìn)而減少了氯沙坦活性代謝物的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致藥物療效降低[19]。

2 小結(jié)與展望

近年來(lái)，通過(guò)檢測(cè)抗高血壓藥的相關(guān)基因，結(jié)合高通量的基因芯片技術(shù)，我們可以對(duì)藥物代謝或排泄所涉及的相關(guān)基因進(jìn)行分型，并預(yù)測(cè)藥物可能的反應(yīng)形式如代謝速度快慢或者敏感性的高低，讓人們有機(jī)會(huì)更好地認(rèn)識(shí)藥物與有機(jī)體之間的相互作用，為解決臨床治療中的個(gè)體化差異問(wèn)題提供有效途徑，并為合理的個(gè)體化用藥提供更深層面的理論依據(jù)。但是我們也必須客觀地認(rèn)識(shí)到，目前高血壓的基因療法仍有許多問(wèn)題需要我們?nèi)タ朔徒鉀Q，并且已取得的研究成果還不足以解釋多個(gè)基因間的相互作用以及遺傳-環(huán)境相互作用的復(fù)雜性。然而，隨著藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，我們也有理由相信，基因-疾病-藥物效應(yīng)三者之間的關(guān)系將會(huì)更加明確，從而為安全、高效的高血壓臨床用藥提供重要幫助。

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