維生素 B6與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系的研究進(jìn)展

張繼榮 高 強(qiáng) 于衛(wèi)剛 程 艷

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科,黑龍江 哈爾濱 150086)

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,病變可累及中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng),后者尤為常見,通常為對(duì)稱性,下肢較上肢嚴(yán)重,病情進(jìn)展緩慢,嚴(yán)重時(shí)影響患者的生活質(zhì)量。有關(guān)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制,目前尚不十分清楚。因此,迄今臨床上尚無安全可靠的治療方法。維生素類是糖尿病周圍神經(jīng)病變最基本、最早應(yīng)用的藥物。本文就維生素B6在糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病中的作用及補(bǔ)充維生素B6的療法綜述如下。

1 維生素 B6的生理作用

維生素 B6有三種形式:吡哆醇,吡哆醛和吡哆胺,這三種形式通過酶可互相轉(zhuǎn)換。吡哆醛及吡哆胺磷酸化后變成輔酶,磷酸吡哆醛及磷酸吡哆胺。維生素B6主要以 5-磷酸吡哆醛的形式作為轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)中的輔酶,參與α-氨基酸脫羧和外消旋作用以及脂質(zhì)和核酸的代謝,并且是糖原磷酸化酶的必需輔酶。已證明缺乏吡哆醛與脂肪肝、高膽固醇血癥、總脂質(zhì)的蓄積有關(guān),并且維生素B6在降低人群慢性疾病危險(xiǎn)性方面的作用已引起人們的廣泛關(guān)注。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制與維生素B6的關(guān)系

目前關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制主要有兩種學(xué)說〔1〕。一是代謝學(xué)說,即由于血糖長(zhǎng)期升高,激活了多元醇代謝途徑,使細(xì)胞內(nèi)山梨醇增多,山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蓄積,抑制肌醇攝取,導(dǎo)致 Na+-K+ATP酶活性下降,神經(jīng)細(xì)胞水腫、壞死,神經(jīng)纖維脫髓鞘,軸索變性,從而引起神經(jīng)病變。同時(shí)脂質(zhì)代謝異常也可引起神經(jīng)病變〔2,3〕。二是血管學(xué)說,即由于長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致滋養(yǎng)神經(jīng)的血管管壁發(fā)生基底膜增厚,透明變性,血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,出現(xiàn)糖基化產(chǎn)物沉積,從而使管壁狹窄,血流量減少,導(dǎo)致缺血、缺氧,促進(jìn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生還可能與維生素缺乏、高同型半胱氨酸水平、一氧化氮減少等有關(guān)。

2.1 微血管病變與維生素B6的關(guān)系 血管損害以微血管病變?yōu)橹?而微血管病變所致的缺血缺氧是糖尿病周圍神經(jīng)病變的一個(gè)重要原因〔4〕。有學(xué)者〔5〕認(rèn)為,缺血、缺氧性因素是糖尿病周圍神經(jīng)病變的始動(dòng)因素:即高血糖導(dǎo)致缺血、缺氧,后者可引起氧化應(yīng)激增強(qiáng),自由基生成過多,最終使糖基化終末產(chǎn)物形成過多,糖基化終末產(chǎn)物與血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的特異性受體結(jié)合,產(chǎn)生細(xì)胞因子、自由基、內(nèi)皮素和上高胰島素血癥和脂代謝紊亂等因素,促進(jìn)了糖尿病血管病變的發(fā)生,引起周圍神經(jīng)組織缺血缺氧,最終導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變。而維生素 B6及其中間代謝物吡多胺能抑制自由基的形成,減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng),保護(hù)高糖聚集的紅細(xì)胞中 Na+-K+ATP酶活性〔6〕。同時(shí)維生素 B6能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的完整性,減少低密度脂蛋白對(duì)血管的損傷作用。此外,維生素 B6的活化形式-磷酸吡多醛,可減少內(nèi)皮細(xì)胞受活化血小板損傷,抑制血小板凝集與血液凝固以及減少血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)上的改變,從而在一定程度上有利于減緩血管功能障礙引起的神經(jīng)退行性改變。

2.2 同型半胱氨酸、一氧化氮與維生素B6的關(guān)系 已有研究表明同型半胱氨酸是糖尿病神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔7〕。同型半胱氨酸進(jìn)入血漿后發(fā)生自身氧化,產(chǎn)生氧自由基使一氧化氮合酶受到抑制,減少內(nèi)皮依賴性血管舒張因子產(chǎn)生,從而改變內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。此外,同型半胱氨酸還能增加血小板的聚集功能和組織因子的活性,促進(jìn)血栓的形成,引起毛細(xì)血管阻塞,使神經(jīng)發(fā)生缺血性改變。多數(shù)認(rèn)為同型半胱氨酸可減少一氧化氮生成,一氧化氮水平的降低使血管平滑肌舒縮功能受損,減少血管內(nèi)皮的血流,導(dǎo)致神經(jīng)纖維的缺血和損傷。Hoffman等〔8〕認(rèn)為糖基化終末產(chǎn)物能增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)同型半胱氨酸損傷的敏感性,二者的協(xié)同作用參與了糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,加重了神經(jīng)組織的缺血缺氧。研究表明維生素B6與同型半胱氨酸水平呈負(fù)相關(guān),糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變時(shí)多伴有其水平的降低〔9〕。此外,維生素 B6是同型半胱氨酸在體內(nèi)代謝的重要輔酶,參與同型半胱氨酸轉(zhuǎn)硫化途徑的代謝,除了合成半胱氨酸外,還能有效降解甲基轉(zhuǎn)移中不需要的過剩的同型半胱氨酸,降低血中的同型半胱氨酸水平。同時(shí)維生素B6的缺乏還影響一氧化氮遞質(zhì)系統(tǒng)。維生素B6缺乏可通過使NMDA受體功能降低,進(jìn)而影響其介導(dǎo)的一氧化氮合酶活性,使一氧化氮合成減少〔10〕,促進(jìn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展。

3 糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血中維生素B6水平

在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果表明,絕大多數(shù)并發(fā)神經(jīng)病變的糖尿病患者血液測(cè)定顯示維生素B6水平低于正常值。曾有研究人員把維生素 B6缺乏作為糖尿病神經(jīng)病變的一個(gè)發(fā)病原因,發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的維生素B6水平明顯低于無神經(jīng)病變的糖尿病患者。另外,在 2006年的一項(xiàng)研究中顯示,部分糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的實(shí)驗(yàn)室檢查資料中維生素B1、維生素 B6含量呈低水平,且研究表明,維生素 B1、維生素B6的缺乏促進(jìn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生〔11〕。而 Straub等〔12〕在合并有或無神經(jīng)病變的 2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)維生素B6水平與神經(jīng)病變之間缺乏相關(guān)性。

4 維生素B6在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的療效

近三十年來,有關(guān)應(yīng)用維生素 B6治療周圍神經(jīng)病變的研究有一些報(bào)道。Scott等〔13〕的研究表明,提高維生素 B6水平可改善周圍神經(jīng)病變的癥狀。Stracke等〔14〕報(bào)道用維生素B1加維生素 B6或維生素B12治療 24例糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者12 w后腓神經(jīng)的傳導(dǎo)速度明顯改善,且統(tǒng)計(jì)表明肢體末端的感知覺也得到了改善。在一項(xiàng)有關(guān) 200名糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的研究中,其中 100名患者隨機(jī)給予維生素B650mg/d和維生素 B125 mg/d,而另 100名給予維生素 B61 mg/d和維生素 B11mg/d分別治療 4 w。在高劑量維生素 B6/維生素 B1組中有 48.9%的受試者的嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變癥狀減輕,而在1 mg治療組中只有 11.4%的患者癥狀減輕〔15〕。在 Jain等〔6〕的報(bào)道中指出補(bǔ)充維生素 B6在防治糖尿病神經(jīng)病變方面的作用是有效的,同時(shí)對(duì)維生素B6在糖尿病神經(jīng)病變中的作用機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的描述。

5 老年糖尿病人維生素B6水平問題

隨著年齡的增加,老年人器官功能逐漸衰退,容易發(fā)生代謝紊亂,導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良,包括維生素缺乏。已進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),大部分老年糖尿病患者體內(nèi)維生素 B6水平較低,補(bǔ)充維生素B6可緩解老年糖尿病患者的病情,亦能預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。合并周圍神經(jīng)病變的老年糖尿病患者血中維生素 B6水平低于無周圍神經(jīng)病變的老年糖尿病患者,補(bǔ)充維生素 B6可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度,血維生素B6水平亦有一定程度的提高。

6 展 望

維生素 B6的缺乏可能與部分糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān),其為糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制做了進(jìn)一步的補(bǔ)充,補(bǔ)充維生素B6對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的病情改善有效,從而為維生素B6缺乏的周圍神經(jīng)病變患者提供治療價(jià)值?？梢?維生素B6將有望成為改善糖尿病患者生存質(zhì)量的營(yíng)養(yǎng)制劑。隨著臨床研究的深入,維生素 B6治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的有效劑量和療程有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 戴自英.實(shí)用內(nèi)科學(xué)〔M〕.第 9版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1993:607.

2 Greene DA,Lattimer SA,Sima AA.Sorbitol phosphoinositides and sodium-potassium-ATPase in the pathogenesis of diabetic complications〔J〕.N Engl Med,1987;5(316):599-606.

3 Greene DA,Lattimer SA.Altered sorbitol and myo-inositol metabolism as the basis for defective protein kinase C and Na+-K+ATPase regulation in diabetic neuropathy〔J〕.Ann N Y Acad Sci,1986;488:334-40.

4 Tesfaye S,Chaturvedi N,Eaton SE,et al.Vascular risk factorsand diabetic neuropathy〔J〕.N Engl J Med,2005;352:341-50.

5 Cameron NE,Eaton SE,Cotter MA,et al.Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy〔J〕.Diabetologia,2001;44:1973-88.

6 Jain SK,Lim G.Pyridoxine and pyridoxamineinhibits superoxide radicals and preventslipid peroxidation,protein glycosylation,and(Na++K+)-ATPase activity reduction in high glucose-treated human erythrocytes〔J〕.Free Radic Biol Med,2001;30:232-7.

7 Ambrosch A,Dierkes J,Lobmann R,et al.Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM〔J〕.Diabet Med,2001;18:185-92.

8 Hofmann MA,Kohl B,Zumbach MS,et al.Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM〔J〕.Diabet Med,1997;20:1880-6.

9 孫 磊,陳 麗,任健民,等.同型半胱氨酸及其相關(guān)酶基因多態(tài)性與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004;20(6):536-7.

10 洪 燕,程義勇,章廣遠(yuǎn),等 .維生素 B6缺乏對(duì)大鼠海馬腦區(qū)氨基酸類和一氧化氮遞質(zhì)系統(tǒng)的影響〔J〕.解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2001;19(4):239.

11 Gorson KC,Ropper AH.Additional causes for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients〔J〕.JNeurol Neurosurq Psychiatry,2006;77(3):354-8.

12 Straub RH,Rokitzki L,Schumacher T,et al.Patients with type-II diabetesmellitusand neuropathy have no deficiency of vitamins A,E,betacarotene,B1,B2,B6,B12and folic acid〔J〕.Med Klin(Munich),1993;88:453-7.

13 Scott K,Zeris S,Kothari MJ.Elevated B6levelsand peripheral neuropathies〔J〕.Electromyogr Clin Neurophysiol,2008;48(5):219-23.

14 Stracke H,Lindemann A,Federlin K.A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes,1996;104(4):311-6.

15 Abbas ZG,Swai AB.Evaluation of the efficacy of thiamine and pyridoxine in the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy〔J〕.East Afr Med J,1997;74:803-8.