40例噬血細(xì)胞綜合征的臨床特點及預(yù)后分析

陳 兵，歐陽建，周榮富，邵曉雁，徐 勇

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210008）

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是免疫調(diào)節(jié)功能異常，過度分泌細(xì)胞因子的一種綜合征。臨床上，HPS患者常有高熱、血細(xì)胞減少、噬血細(xì)胞增多、凝血異常，且往往伴隨病毒感染、惡性腫瘤等，HPS病情進(jìn)展迅猛，死亡率高。為進(jìn)一步提高對該病的診治水平，現(xiàn)對40例HPS患者的臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

我院2002年1月～2008年3月收治的HPS 40例。其中，男性27例，女性13例，年齡13歲至81歲，平均（48±6.75）歲。所有病例均符合文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 病原學(xué)、病理學(xué)檢測

病原檢測采用血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、肥達(dá)氏反應(yīng)、FQ-PCR方法，檢測EB病毒（EBV）DNA和巨細(xì)胞病毒（CMV）DNA。血清學(xué)檢測流行性出血熱抗體、鉤端螺璇體抗體、艾滋病毒抗體、肝炎病毒全套等。病理檢查包括骨髓穿刺、骨髓活檢、淋巴結(jié)活檢等。

2 結(jié)果

2.1 病因

40例HPS中，22例（55%）與感染相關(guān)。其中，EBV14例（35%），CMV1例（2.5%），傷寒2例（5%），大腸埃希氏菌感染1例（2.5%）細(xì)菌、真菌多重感染1例（2.5%），病原體不詳?shù)垢腥居行?例（7.5%）。7例 HPS（17.5%）與腫瘤相關(guān)，其中 2例（5%）為侵襲性NK細(xì)胞白血病，1例（2.5%）鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤，其余4例（10%）為成熟T細(xì)胞淋巴瘤。7例腫瘤患者中，4例合并EBV感染。2例HPS（5%）與風(fēng)濕性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡）有關(guān)。1例（2.5%）與異基因造血干細(xì)胞移植有關(guān)。病因不明12例（30%）。

2.2 臨床特點

本組患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最常見，為39例（97.5%），肝、脾和（或）淋巴結(jié)腫大 25例（62.5%），咳嗽6例（15%），消化道出血3例（7.5%），神志改變2例（5%）。

實驗室檢查包括，血常規(guī)：兩系減少16例（40%），三系減少24例（60%）。生化：乳酸脫氫酶（LDH）（393～7063 U/L）升高 40例（100%）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（23～985.9U/L）和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶（27～1285 U/L）升高32例（80%）；三酰甘油（1.09～4.11 mmol/L）升高 36例（90%）；血淀粉酶（44～687 U/L）和（或）尿淀粉酶（209～3200 U/L）升高16例（16/22，72.7%）。凝血異常包括 PT（12～36 s）、APTT（35～＞320 s）、TT（13～＞110 s）或纖維蛋白原（0.5～3.0 g/L）異常 13例（13/20，65%）。鐵蛋白（868～＞1500 ng/mL）升高 36例（36/36，100%）。骨髓涂片：噬血現(xiàn)象（0.5～7.5%）33例（33/36，92%）。

2.3 治療和預(yù)后

所有患者均采用多種藥物治療。40例（100%）采用廣譜抗生素治療；11例（27.5%）抗病毒治療；4例（10%）抗真菌治療；21例（52.5%）用糖皮質(zhì)激素（地塞米松或甲基強(qiáng)的松龍）治療；9例（22.5%）予以大劑量丙種球蛋白治療；8例（20%）給予化療，包括足葉乙甙+地塞米松、長春新堿+強(qiáng)的松+環(huán)磷酰胺+吡柔比星±足葉乙甙（CTOP±E）；此外，還有成分輸血糾正凝血異常及保肝、制酸等對癥治療。經(jīng)治療，8例存活（其中4例治愈），15例死亡，17例失訪，死亡率65.2%（15/23）。15例死亡病例中7例為EBV感染，3例為惡性淋巴瘤（其中2例EBV陽性），1例死于嚴(yán)重感染（大腸埃希氏菌、多重感染）、1例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，3例為病因不明的HPS。死亡原因：多臟器衰竭、腫瘤進(jìn)展、多重感染、膿毒血癥。

3 討論

HPS/HLH是某種致病因素作用于人體，刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如 IL-1、IL-2、IL-10、sIL-2、TNF-α 和 IFN-γ。TNF-α 和其它一些細(xì)胞因子可以引起發(fā)熱及器官損害，同時TNF-α、IFN-γ又可以激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象發(fā)生，引起血細(xì)胞減少。因而，目前認(rèn)為HPS的發(fā)病類似一個細(xì)胞因子風(fēng)暴，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都處于失去控制的活化狀態(tài)[1]。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性HPS包括家族性噬血細(xì)胞綜合征和無家族史（家族中首例）或在嬰兒早期散發(fā)病例[2]。繼發(fā)性HPS的發(fā)病率明顯高于原發(fā)性HPS，一般認(rèn)為成人HPS多為繼發(fā)性。2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會公布的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，為分子診斷符合HPS，或者下列8條中符合5條：①發(fā)熱超過1周，高峰達(dá)38.5℃以上；②脾腫大；③兩系以上血細(xì)胞減少（血紅蛋白≤90 g/L，血小板≤100×109/L，中性粒細(xì)胞≤1.0×l09/L）；④甘油三酯≥2.0 mmol/L和（或）纖維蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中見噬血現(xiàn)象，無惡性腫瘤證據(jù)；⑥NK細(xì)胞活性降低或者缺乏；⑦鐵蛋白≥500μg/L；⑧可溶性 CD25≥2400 U/mL；可診斷為HPS。也可參考LMASHUKU等[4]提出的繼發(fā)性HPS診斷修訂標(biāo)準(zhǔn)。

本組HPS中，大部分符合上述8條中的①②③④⑤⑦，第⑧條檢測指標(biāo)我院尚未常規(guī)開展。對于第⑥條標(biāo)準(zhǔn)，在本組部分病例中檢測淋巴細(xì)胞亞群，未發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的缺乏，考慮是由于本組患者大多數(shù)為成人HPS患者，多為繼發(fā)性HPS。僅有的1例13歲患者，也是確診為異基因造血干細(xì)胞移植后，因繼發(fā)免疫異常所致。繼發(fā)性HPS常無或僅為一過性NK細(xì)胞數(shù)量減少，而原發(fā)性HPS常發(fā)生于0～2歲的嬰幼兒，NK細(xì)胞活性降低或者缺乏常見，且提示預(yù)后不良。以往我們診斷HPS，較強(qiáng)調(diào)骨髓等部位噬血細(xì)胞的百分比（2%）。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是把噬血現(xiàn)象作為八條標(biāo)準(zhǔn)中的一條，且并未強(qiáng)調(diào)百分比。我們也發(fā)現(xiàn)，有的病例噬血現(xiàn)象出現(xiàn)較晚，需多次、多部位穿刺才可能被發(fā)現(xiàn)。因此，凡有患者表現(xiàn)高熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能試驗異常、凝血異常、高甘油三脂血癥和反應(yīng)性噬血細(xì)胞增多的組織細(xì)胞浸潤，且往往病情危重，應(yīng)高度懷疑HPS。缺乏噬血現(xiàn)象也不能排除HPS。此外，本組HPS患者還表現(xiàn)高比例的血/尿淀粉酶升高、尿蛋白陽性，提示HPS不僅累及血細(xì)胞、凝血機(jī)制、肝、脾，還可造成胰腺和腎損害。

HPS診斷的難點在于病因診斷。文獻(xiàn)報道[5，6]，繼發(fā)性HLH的常見病因有病毒（如EBV、CMV、單純皰疹病毒、副流感病毒Ⅲ型等）、細(xì)菌、真菌、寄生蟲（如瘧疾）感染等。此外，還有惡性血液?。ㄈ缌馨土?、白血病等）、風(fēng)濕性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、器官移植后接受免疫抑制治療及藥物（如苯妥英鈉）。近來發(fā)現(xiàn)，H5N1禽流感病毒感染病例表現(xiàn)HPS[7，8]，更引起很多專家對HPS研究的關(guān)注。本組病例中28例明確了病因，感染相關(guān)HPS最多見，共22例。其中，EBV感染14例，占感染因素的2/3，其它病原體為細(xì)菌、真菌、CMV等；其次是T/NK細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS，共7例；其余個別病例為風(fēng)濕性疾病、異基因造血干細(xì)胞移植后所致的HPS。本組病例中仍有30%病因不明，這些患者不是死亡，就是放棄治療，預(yù)后差。提示HPS應(yīng)強(qiáng)調(diào)病原學(xué)及病理檢查，爭取病因治療。例如，本組中的1例HPS患者，發(fā)病時并無明顯鼻部表現(xiàn)，僅一張骨髓涂片中見到一團(tuán)分類不明細(xì)胞，后行兩次鼻粘膜活檢才最終確診為鼻NK/T淋巴瘤。

HPS的治療主要圍繞三大方面[3]：①遏制細(xì)胞因子風(fēng)暴及其對多臟器的損害，主要通過大劑量糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白治療；②控制感染，包括抗細(xì)菌、病毒、真菌；③化療清除克隆性增殖的或含有EBV的T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用足葉乙甙可明顯改善療效[9]。本組病例經(jīng)上述治療，細(xì)菌感染性HPS預(yù)后較好，大部分積極有效治療可達(dá)痊愈。不良預(yù)后因素為EBV感染、淋巴瘤、多臟器損害嚴(yán)重。本組14例EBV相關(guān)HPS中，4例同時確診成熟T或NK細(xì)胞淋巴瘤，提示EBV與T/NK細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病密切相關(guān)，可能是感染EBV的T/NK細(xì)胞存在生長優(yōu)勢，最終惡性轉(zhuǎn)化為淋巴瘤[10]。此外，EBV-DNA檢測不僅提示不良預(yù)后，還可作為療效評判的指標(biāo)。例如，本組1例T細(xì)胞淋巴瘤伴EBV感染的患者，給予足葉乙甙+地塞米松、CHOP化療后，癥狀消失，血象達(dá)正常，鐵蛋白、肝功能等明顯下降，而EBV-DNA檢測仍在104，不久患者再度高熱，各項指標(biāo)再度惡化，EBV-DNA很快升至106，提示CHOP方案療效不佳，后改為CHOPE方案化療。

綜上所述，HPS是多種病因、機(jī)制復(fù)雜而臨床表現(xiàn)類似的綜合征。由于該綜合征的高死亡率及其可能所伴發(fā)的惡性淋巴瘤、EBV感染、甚至H5N1禽流感病毒感染等疾病，應(yīng)引起臨床醫(yī)生對其臨床特點、病因檢查高度重視。凡有高熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能試驗異常、凝血異常和噬血細(xì)胞增多，應(yīng)考慮到HPS。成人HPS多為繼發(fā)性，細(xì)菌相關(guān)性HPS預(yù)后較好，病毒相關(guān)性尤其是EBV感染引起的HPS預(yù)后最差，半數(shù)以上HPS死亡。治療目前尚無行之有效的方法，應(yīng)盡早運用足葉乙甙、糖皮質(zhì)激素及爭取病因治療。足葉乙甙治療無效的EBV相關(guān)HPS，可考慮行造血干細(xì)胞移植[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB對HPS炎癥因子風(fēng)暴的啟動至關(guān)重要，NF-κB抑制劑可能成為將來治療HPS的新途徑[11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病為溫病，在高熱期正邪兩盛，以清瘟敗毒飲為主方，也可能幫助患者度過HPS細(xì)胞因子風(fēng)暴。

[1]KON TOPOULOU T,TSAOUSISG,VAIDAKISE,etal.Hemophagocytic syndrome in association with visceral leishmaniasis[J].Am J Med,2002,113(5):439-440.

[2]MENASCHE G,FELDMANN J,FISCHER A,et al.Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lymphocyte cytotoxicity and homeostasis[J].Immunol Rev,2005,203(1):165-179.

[3]HENTER JI，HOME A，ARICO M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic iymphohistocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.

[4]IMASHUKU S.Differential diagnosis of haemophagocytic syndrome:underlying disorders and selection of the most effective treatment[J].Int J Hematol,1997,66(2):135-151.

[5]TAKAHASHI N,CHUBACHI A,KUME M,et al.A clinical analysis of 52 adult patients with hemophagocytic syndrome:the prognostic significance of the underlying diseases[J].Int J Hematol,2001,74(2):209-213.

[6]FIETTA P,MANGSANELLI P.The hemophagocytic syndrome(macrophage activation syndrome)[J].Minerva Med,2003,94(1):19-27.

[7]KOBASA D,JONES SM,SHINYA K,et al.Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus[J].Nature,2007,445(7125):319-323.

[8]DE JONG MD,SIMMONS CP,THANH TT,et al.Fatal outcome of human influenza A (H5N1)is associated with high viral load and hypercytokinemia[J].Nature Med,2006,12(10):1203-1207.

[9]IMASHUKU S,KURIYAMA K,TERAMURA T,et al.Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virs-assocaited hemophagocytic lymphohistiocyosis[J].J Clin Oncol,2001,19(10):2665-2673.

[10]LARROCHE C,MOUTHON L.Pathogenesis of hemophagocytic syndrome(HPS)[J].Autoimmun Rev,2004,3(2):69-75.

[11]CHUANG HC,LAY JD,HSIEH WC,et al.Pathogenesis and mechanism of disease progression from hemophagocytic lymphohistiocytosis to Epstein-Barr virus-associated T-cell lymphoma:nuclear factor-kappa B pathway as a potential therapeutic target[J].Cancer Sci,2007,98(9):1281-1287.