基因多態(tài)性對抗抑郁藥療效差異的影響

張 虹，范婷婷（同濟大學附屬同濟醫(yī)院，上海市 200065）

抑郁癥（Depression）是情感性精神障礙（Mood disorders）的主要類型，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征，其主要表現(xiàn)有情緒低落，語言減少，精神遲緩，常自責自罪，甚至企圖自殺等。全世界范圍內，現(xiàn)有3.4億抑郁癥患者；每年有1000萬～2000萬人有自殺企圖，而有自殺行為者約70%患有抑郁癥。抑郁癥造成的經(jīng)濟損失相當巨大，給患者家庭也造成沉重的經(jīng)濟和精神負擔。中國目前抑郁癥患者已超過2600萬，其中有10%～15%的人自殺。所以，抑郁癥的有效治療對社會、家庭及個人均意義重大。

抑郁癥的主要病理改變表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，突出表現(xiàn)為中樞單胺類神經(jīng)遞質特別是去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）的功能減低。其次可以出現(xiàn)神經(jīng)內分泌異常，如下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進和下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能不足。神經(jīng)影像學測量可發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦顳葉皮層特別是海馬部位下降，神經(jīng)元的樹突減少和神經(jīng)元的壞死。抑郁癥神經(jīng)系統(tǒng)功能異?？梢酝ㄟ^調節(jié)中樞神經(jīng)遞質功能的藥物治療且對大多數(shù)患者療效不錯?？挂钟羲幊藗鹘y(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類及單胺氧化酶抑制劑外，新型抗抑郁藥（如5-HT再攝取抑制劑、選擇性NE再攝取抑制劑和選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑等）的不斷上市，為抑郁癥的治療提供了更為廣闊的前景，且療效好，不良反應輕微[1]。但并非對所有患者都有效，在臨床上通過藥物治療約有2/3的患者可取得不同療效[2]，約1/3的患者對各種抗抑郁藥反應不佳，甚至毫無作用。

近年來，人們對許多可能影響抗抑郁藥療效的基因多態(tài)性進行了大量研究。家系研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者對抗抑郁藥的療效反應具有遺傳異質性[3]。隨著分子遺傳學的迅速發(fā)展，關于抗抑郁藥療效差異的基因多態(tài)性的研究已取得了一定進展?，F(xiàn)從抗抑郁藥代謝酶、神經(jīng)遞質及受體基因三方面分別闡述影響抗抑郁藥療效的基因多態(tài)性。

1 細胞色素P450（CYP450）代謝酶系統(tǒng)

患者體內的血藥濃度對藥物的效應有重要作用，而CYP450酶的功能對血藥濃度有著重要影響，因此CYP450酶也會影響藥物療效。CYP450同工酶大部分分布在肝細胞內質網(wǎng)，其家系中有30多個相關酶，許多抗抑郁藥受1種或多種CYP450同工酶的代謝或受到其不同程度的抑制。CYP450酶活性高，藥物清除快，血藥濃度可能過低，療效欠佳；CYP450酶功能降低，藥物清除慢，容易蓄積，導致藥物不良反應大，從而影響藥物療效。國外許多研究表明，CYP450酶與抗抑郁藥（如三環(huán)類、四環(huán)類和選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs））的代謝有較直接的相關性。與其它藥物代謝一樣，CYP450酶也是基因表達的產(chǎn)物，其表達受遺傳因素等影響。大量研究表明，CYP2D6、CYP2C19等酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性，其中部分個體因其酶的編碼基因突變而表達為酶活性缺陷，表現(xiàn)為代謝相應底物的能力減弱或速率變慢。

1.1 CYP2D6

CYP2D6是最具多態(tài)性的酶系，也是被認識最清楚的一種，人類的CYP2D6基因存在于第22號染色體的長臂上。正常的CYP2D6基因含有9個外顯子，總長4376 bp。研究發(fā)現(xiàn)，擁有野生型CYP2D6基因，表現(xiàn)為代謝快；若其9個外顯子和若干個等位基因發(fā)生變異，形成突變型CYP2D6基因，可使CYP2D6酶活性降低或喪失，從而表現(xiàn)為慢代謝[4]。利用聚合酶鏈反應（PCR），限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）等技術檢測CYP2D6基因，結果發(fā)現(xiàn)不同種族之間CYP2D6基因存在差異，最終導致酶活性的不同。5%～10%的白種人為CYP2D6基因突變慢代謝者，亞洲人中屬此類慢代謝的較少，約1%的中國人為此類慢代謝者[5]，印度人約為3%[6]，土耳其人約為3%[7]。有研究顯示，白種人為CYP2D6基因突變慢代謝者用推薦劑量的三環(huán)類治療時，可能發(fā)生不良反應[8]；相反具有多倍CYP2D6基因的超快速代謝者，需要較高劑量才能得到好的療效。Chen等[9]在對161名志愿者包括74名抑郁癥患者CYP2D6的A、B、D、E和T等位基因研究中發(fā)現(xiàn)，這些基因與CYP2D6酶活性缺陷有關，18名服用三環(huán)類和非三環(huán)類抗抑郁藥時有不良反應者的基因型檢測，準確預測了CYP2D6酶活性，44%的基因含有上述等位基因，這種基因變異發(fā)生頻度是無不良反應患者和健康人的2倍。Ozdemir等[10]報道氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀等SSRIs是CYP2D6的抑制劑，由于CYP2D6基因多態(tài)性的影響，使不同的患者盡管具有相近的血藥濃度，卻常導致不同的療效和不良反應。

1.2 CYP2C19

CYP2C19是參與多種藥物代謝的另一種CYP450酶的亞型，CYP2C19參與三環(huán)類抗抑郁藥及SSRIs的去甲基化代謝。CYP2C19酶活性在種族之間和人群間都存在差異。另外一些非遺傳因素如年齡、性別、身體狀況、疾病、肝腎功能異常、吸煙、其它藥物的抑制或誘導等，也可影響該酶的活性。18%～23%的亞洲人無CYP2C19或活性很低，故這些人群即為慢代謝型（Poor metabolizer，Pm），而白種人和黑人僅3%～5%無CYP2C19或活性很低，故這些人群稱為快代謝型（Extensive metabolizer，Em）。對不同人種的研究結果顯示，CYP2C19慢代謝者在日本人群中的發(fā)生率約為25%，中國人群為13.6%，白種人為2%[11]。CYP2C19基因位于第10號染色體長臂上，具有9個外顯子和5個內含子，近年來已發(fā)現(xiàn)CYP2C19存在多種基因多態(tài)性。Moray等鑒定了突變等位基因CYP2C19*2（CYP2C19*1為野生型等位基因），其外顯子5的第681位處堿基發(fā)生變異（G→A），形成了一個異常剪接點，使轉錄在外顯子5的初始端丟失了一個含有Sma1限制性內切酶位點的40個堿基對片段（634～682 bp），從而在翻譯時丟失了215～227氨基酸，使從215位氨基酸開始的閱讀框架發(fā)生移動，因此在215位氨基酸下游第20個氨基酸提前產(chǎn)生1個終止密碼，使蛋白合成過早被終止，結果使合成的蛋白質缺失血紅素結合區(qū)，喪失催化活性。另外還鑒定出CYP2C19*3等位基因，在外顯子4的第636位發(fā)生了GSA突變（鳥嘌呤→腺嘌呤），引起氨基酸改變，產(chǎn)生了一個提前的終止密碼。另外CYP2C19還有幾種突變型是由于某一位點發(fā)生突變導致氨基酸發(fā)生取代而使CYP2C19活性低或喪失。CYP2C19*2和CYP2C19*3這2種突變可解釋大于99%的東方人美芬妥因代謝缺陷。De Morais等研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19的2個酶缺陷等位基因CYP2C19m1和CYP2C19m2，并且報道日本人慢代謝者中CYP2C19m1和CYP2C19m2的檢出率分別為83%和17%。另外Sim等[12]研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥對擁有CYP2C19*17基因的抑郁癥患者很可能沒有什么療效，原因是這些人群為超快代謝型（Ultrarapid drug metabolism）。

2 神經(jīng)遞質基因:5-羥色胺轉運蛋白（5-HTT）

5-HTT通過調節(jié)5-HT能神經(jīng)反應的強度和持久性來改變大腦5-HT能神經(jīng)傳遞，5-HTT在5-HT神經(jīng)遞質傳遞中起著重要作用，同時5-HTT也是SSRIs的重要靶標。它是具有12個跨膜結構的蛋白質，調節(jié)血小板及神經(jīng)元5-HT的清除。SSRIs與5-HTT結合，抑制其轉運5-HT的活性，從而調節(jié)5-HT的活性。人類5-HTT由染色體17G12上的單基因編碼，近期有研究報道在5-HTT編碼序列的轉錄調控區(qū)域上游存在一功能多態(tài)性[13]，該多態(tài)性位于5-HTT基因轉錄初始位點的上游大約1 kb處，從by-1.212至by-1.255，由44個堿基對插入或缺失組成。Lesch等實驗發(fā)現(xiàn)，當將該多態(tài)性基因植入人胎盤絨毛膜腫瘤細胞，5-HTT基因鏈接多態(tài)區(qū)域（5-HTTLPR）的長（LL）、短（SS）片段具有不同的轉錄效應，LL片段的轉錄活性比SS片段約高2倍。S/S基因型抑郁癥患者5-HTTm-RNA的濃度比L/L基因型的患者低30%～40%。Smeraldi等首次報道L/L、L/S基因型的患者對伏氟沙明的療效優(yōu)于S/S基因型的患者。Rausch等的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氟西汀治療12周后，L/L基因型的抑郁癥患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD）減分率為48%，而S/S基因型患者減分率31%，差異具有統(tǒng)計學意義，而且L等位基因攜帶者起效較快。該研究還發(fā)現(xiàn)，帶L等位基因（L/L、L/S基因型）的患者和S/S基因型的患者對安慰劑的反應也存有差異，在第1周安慰劑治療期，前者減分率比后者大7%。目前認為，可能是由于帶有L等位基因的患者對細胞外5-HT濃度改變引起的5-HTT活性變化有更強的反饋調節(jié)機制。L等位基因對啟動結合因子更敏感，從而更好地調節(jié)細胞外5-HT，所以療效較好。5-HTTLPR這一區(qū)域的基因型可能成為抑郁癥患者實現(xiàn)個體化治療的一個參考指標。

3 受體基因:5-HT受體基因

5-HT神經(jīng)傳遞與調節(jié)情緒、睡眠、記憶、學習等有關，這些功能在抑郁癥患者中均有不同程度改變。5-HT受體被假設在焦慮、抑郁和其他精神失常中起主要作用。這一受體調節(jié)5-HT神經(jīng)元的激活，并在調節(jié)抗抑郁藥的臨床效應方面起重要作用。迄今，已發(fā)現(xiàn)5-HT受體家族有7個成員，即5-HT 1～7。其中5-HT1受體又有5-HT1A、1B、1D、1E、1F 5個亞型，5-HT2受體分為5-HT2A、2B、2C，5-HT5受體分為5-HT5A、5B。除5-HT2A、2B受體外，其它受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）都有分布，每個腦區(qū)又具有自己獨特的5-HT受體亞型。5-HT受體中與抗抑郁藥療效密切相關的是5-HT1A、5-HT2A受體。5-HT1A受體由于其具有抗抑郁藥治療作用的重要位點而備受關注[14]。有研究顯示SSRIs長期治療使體內樹突5-HT1A受體脫敏，導致5-HT釋放增加。一項微透析研究己證實SSRIs和5-HT1A受體拮抗藥結合應用，由于加速產(chǎn)生5-HT1A受體的亞敏感性，使突觸間隙5-HT大量增加；基于這一假設的臨床實驗也顯示SSRIs與5-HT1A受體拮抗藥聯(lián)合治療可改善抑郁患者的療效。5-HT1A受體基因由于與抗抑郁藥效應和控制突觸間5-HT釋放有關，因而是抑郁癥的重要侯選基因。5-HT1A基因的遺傳改變可能與抑郁癥相關的受體存在關聯(lián)。5-HT1A受體基因位于15號染色體長臂11區(qū)（15G11），編碼422氨基酸蛋白。己發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體基因的一些低頻單核苷酸多態(tài)性，其主要改變受體氨基酸組成，如22位的甘氨酸轉變?yōu)榻z氨酸、28位的異亮氨酸變?yōu)轭R氨酸，但均未見與抑郁癥及精神異常存在關聯(lián)的報道。近期發(fā)現(xiàn)在5-HT1A受體基因的啟動子區(qū)域有一C1019G多態(tài)性，而且發(fā)現(xiàn)氟伏沙明對C/C型抑郁患者的療效比G/G型患者的療效要好[15]。另外研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A Gly272 Asp的多態(tài)性也與氟伏沙明的療效有關[16]。

5-HT2A受體屬于G蛋白偶聯(lián)的受體族，主要分布在額葉皮質。5-HT2A受體的基因位于第13號染色體長臂14～21區(qū)（13g 14～21），由3個外顯子、2個內顯子組成，包括5種多態(tài)性，其中T102C、C516T為靜態(tài)突變，C25A、C452A、A447C為結構突變，T102C多態(tài)性是其中最常見的多態(tài)性。近年來發(fā)現(xiàn)一種新的5-HT2A受體基因多態(tài)性，即G-1438A，Sato等研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氟伏沙明對具有這個多態(tài)性基因G/G、G/A、A/A基因型的抑郁癥患者無明顯療效[17]。

總之，基因功能水平是影響抗抑郁藥療效的重要因素，對藥物反應不同的患者其相關基因本身的不同，可造成其療效的差異，這將是今后研究的主要方向之一。

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