原發(fā)性支氣管肺癌痰證的研究述評

王 娜，張培彤

(中醫(yī)中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

原發(fā)性支氣管肺癌是原發(fā)于支氣管黏膜和腺體的癌癥，是臨床最常見的惡性腫瘤之一，占惡性腫瘤死亡的首位。中醫(yī)古代沒有“肺癌”病名，對其癥狀的描述多見于“息賁”、“咳嗽”、“肺積”、“肺脹”等。近年來，很多中醫(yī)學者開展了關于原發(fā)性支氣管肺癌中醫(yī)證候的研究，本文僅對涉及痰證的研究進行評述。

1 痰與痰證

《內經(jīng)》并無“痰”字，只有對“飲”的記載，如《素問·五常政大論》說:“太陽司天……濕氣變物，水飲內蓄，中滿不食?！敝痢督饏T要略》記有“痰飲”、“溢飲”、“懸飲”、“支飲”4類。隋唐至宋，痰飲始分立?！毒霸廊珪ぬ碉嫛氛f:“痰之與飲，雖曰同類，而實有不同也……飲清澈而痰稠濁?！?/p>

關于痰之成因，《景岳全書·痰飲》曰:“痰即人之津液，無非水谷之所化，此痰亦既化之物，而非不化之屬也。若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血氣即成痰涎?！逼膺\化失司，不能散盡水精，上歸于肺，肺失宣降，三焦決瀆之能延緩，腎的分清泌濁減退，致水液殘留，停聚中焦、肌腠、臟腑，積液成飲，煎熬成痰。所以，痰證是指臟腑氣血失和，水濕、津液凝結成痰引發(fā)的一系列臨床表現(xiàn)。由于痰、飲、濕三者關系密切，臨床中常痰飲、痰濕并論。

痰分狹義的有形之痰與廣義的無形之痰。王永炎[1]提出，狹義的痰是指呼吸道分泌和咯出的痰液，也包括瘰疬、痰核等可以觸及的痰。廣義的痰，乃由體內津液代謝失常而成，停積于經(jīng)絡、臟腑，引起各種頑癥、怪癥，或手不可觸及，眼不能見之痰。王劍[2]則從病理的角度提出當呼吸道、消化道黏液上皮細胞、黏液腺分泌的黏液增多增稠，就產(chǎn)生了有形之痰;當黏多糖病理性積聚在細胞間質，阻礙細胞和細胞之間、細胞和整體調控系統(tǒng)之間的各種物質、信息的交換，影響細胞新陳代謝和正常功能的發(fā)揮，則產(chǎn)生無形之痰。盡管有形之痰、無形之痰的臨床表現(xiàn)差別很大，但基本病理卻是人體津液的代謝失常。祛痰藥既能治有形之痰，又能治無形之痰，也正反映了這一點。

2 痰與肺癌相關

痰與肺癌相關的理論，從中醫(yī)古代文獻、基礎實驗到臨床治療等資料上都得到了部分驗證，盡管這方面的研究不多，我們還是進行了歸納，希望有助于今后的研究。

2.1 基礎理論

中醫(yī)學認為，痰是人體津液不歸正化形成的病理產(chǎn)物，同時又是一種致病因素，素有“痰生百病”“怪病責之于痰”的論述。朱丹溪認為“凡人身上中下有塊者多是痰”、“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”，提出“痰”是腫瘤發(fā)生的原因之一。沈金鰲《雜病源流犀燭》曰:“邪積胸中，阻塞氣道，氣道不得通，為痰……為血，皆因邪正相搏，邪既勝，正氣不得制之，遂結成形而有塊”，確認痰結是形成胸中有形積塊的病機之一。因肺為貯痰之器，無論是正氣內虛、臟腑失調，還是外邪侵肺、寒熱太過，均可導致肺氣賁郁為痰，最終形成肺癌。李華[3]提出，肺癌發(fā)展至中晚期，癌細胞侵及胸膜，形成滲出性胸水，可歸屬于“懸飲”的范疇。

2.2 實驗室指標

沈自尹于1986年發(fā)表的“微觀辨證和辨證微觀化”，首次明確提出結合微觀指標，以求更完整、更準確、更本質的闡明證的物質基礎。近些年，中醫(yī)證型的實驗研究涉及生化、免疫、細胞病理、基因組學和蛋白質組學等多個層次，痰證的微觀研究多集中在以下幾方面。

2.2.1 血液流變學 中醫(yī)素有“津血同源”之說，劉翠霞[4]等研究發(fā)現(xiàn)，肺癌肺脾氣虛痰瘀交結證的血液流變學指標如全血還原黏度、血漿比黏度、纖維蛋白原、血沉、紅細胞電泳時間及甲襞微循環(huán)的袢周積分均明顯高于氣陰兩虛證和肺腎陰虛證。應麗雅發(fā)現(xiàn)，肺癌血瘀證及痰瘀相兼證的血液流變學指標明顯高于痰證，痰證組的血液流變學指標無顯著變化?？赡苁潜孀C標準不明確導致證型不同，使得兩者結論不同。

2.2.2 生化指標 于素芹用化痰解毒的山龍露蜂丸治療非小細胞肺癌，結果治療組在堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、唾液酸的降低方面明顯優(yōu)于化療對照組。楊勤建等研究化痰散結方通過升高細胞內cAMP濃度、cAMP/cGMP的比值作用于cAMP反應元件、調節(jié)細胞內基因的表達，從而誘導人肺癌SPC－A1細胞凋亡。也許AKP、LDH、唾液酸、cAMP濃度、cAMP/cGMP的改變與肺癌痰證相關。

2.2.3 黏附分子 肺癌的浸潤、轉移與腫瘤細胞表面黏附分子的表達改變有關，而痰邪致病有黏滯性、多形性的特點，兩者可能相關。王長秀等發(fā)現(xiàn)，化痰藥土貝母皂苷可以通過降低人高轉移巨細胞肺癌PGCL3細胞對層黏連蛋白、纖維黏連蛋白的黏附率以及PGCL3細胞型膠原酶的分泌量及其活性，從而抑制PGCL3細胞的黏附和侵襲能力。戈宏焱等研究發(fā)現(xiàn)，半夏提取物在體外能抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)活性，從而阻止腫瘤細胞的浸潤、轉移。不足之處是該研究僅停留在體外實驗階段，缺乏活體的研究。

2.2.4 免疫功能 腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體免疫改變有密切關系。房才龍等發(fā)現(xiàn)，肺癌患者紅細胞C3b受體花環(huán)率(RBC-C3bRR)比值低于健康人，按陰虛內熱證、氣滯血瘀證、痰濕阻肺證、氣陰兩虛證依次減低。李際強等發(fā)現(xiàn)，痰熱蘊肺證患者的CD4+淋巴細胞計數(shù)、CD4+/CD8+比值高于其他證型，CD(16+56)+淋巴細胞計數(shù)較其他證型低。提示T淋巴細胞亞群、RBC-C3bRR可作為包括痰證在內的肺癌不同證型的正虛邪實狀況的參考指標。

2.2.5 腫瘤標記物 有學者通過研究認為肺癌痰證與腫瘤標記物相關。房才龍等發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血CEA水平依陰虛內熱、痰濕阻肺、氣陰兩虛、氣滯血瘀證依次遞增，各證型間比較有明顯差異(P<0.01)。晏雪生等發(fā)現(xiàn)，痰濕蘊肺證的血 CEA、CA19-9和CA242水平明顯高于氣陰兩虛證，但和氣血瘀滯證、熱毒熾盛證間無顯著性差異;痰濕蘊肺證CA125水平明顯高于熱毒熾盛證。但各證型標記物的數(shù)值范圍沒有確定，無法在證型之間形成量化關系，因而對指導臨床沒有很大的意義。

2.2.6 表皮生長因子受體 現(xiàn)代研究認為，表皮生長因子受體(EGFR)過度表達提示腫瘤細胞分化差且有較強的浸潤轉移能力，患者存活期短且預后不良。童鳳軍觀察54例肺癌，發(fā)現(xiàn)EGFR的表達按痰濕蘊肺證、氣滯血瘀證、陰虛熱毒證、氣陰兩虛證依次增高，痰濕蘊肺證和氣陰兩虛證有顯著差異。表明EGFR表達差異與肺癌不同證型相關，但病例數(shù)過少還需進一步檢驗。

2.3 臨床研究

2.3.1 肺癌痰證的分布特點 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，痰證與肺癌的組織病理學、臨床分期及不同治療方法間存在相關性，為肺癌痰證的辨治提供了參考。

馮月娟等研究112例肺癌發(fā)現(xiàn)，痰濕蘊肺證在鱗癌(52例)中有25例，腺癌(43例)中有8例，小細胞肺癌(8例)中有1例，肺泡細胞癌(6例)中有2例，未分類癌(3例)中有1例。提示鱗癌的中醫(yī)證型以痰濕蘊肺為主，這可能與鱗癌的生長方式容易產(chǎn)生阻塞性肺炎及肺不張等有關。左明煥等對肺癌復合證型進行拆單研究，發(fā)現(xiàn)晚期肺癌中血瘀證占總證候的 22.54%，氣虛證占 18.03%，痰證占18.03%(痰濕證11.07%，痰熱證6.97%)，陰虛證占13.52%，提示痰證是晚期肺癌的主要證候之一。

不同的治療手段可以改變肺癌的證型分布。張曉春認為，手術的創(chuàng)傷性導致肺癌患者氣血耗傷和脾胃功能的障礙，以氣滯痰凝為主，出現(xiàn)腹脹、納差、苔膩脈滑等癥狀。孫韜等研究54例中晚期非小細胞肺癌，氬氦刀治療前后中醫(yī)證候變化，發(fā)現(xiàn)治療前痰證44例(痰熱證12例，痰濕證32例);療后3d痰證48例(痰熱證32例，痰濕證16例);療后2周痰證17例(痰熱證6例，痰濕證11例)。表明氬氦刀治療后3d，痰證增多，熱證明顯，2周后熱證減少，但痰濕證仍存在。可能因為癌是毒邪瘀久，毒熱內盛，而氬氦冷凍術是通過冷凍的方法消除癌瘤，使術后熱證逐漸消散;而濕為陰邪，其性黏滯，不易消散，故術后2周仍余邪不盡。因為病例數(shù)偏少，所得結論尚需進一步驗證。

臨床上單證痰證較少見，多與其他證型相兼形成復證。胡小梅等研究282例非小細胞肺癌，2個單證組成的復證中，氣虛痰濕25例，痰濕血瘀15例，氣虛痰熱6例;3個及以上單證組成的復證中，氣虛痰濕血瘀證23例，陰虛陽虛痰熱證4例，氣陰兩虛痰濕血瘀證2例，表明肺癌痰證常與氣虛、血瘀相兼，形成氣虛痰濕證、痰濕瘀阻證、氣虛痰熱證等復證。

2.3.2 臨床療效 李佩文以清肺化痰的平肺方治療非小細胞肺癌，臨床癥狀的緩解率均超過半數(shù)，腫瘤穩(wěn)定率達68.2%，生存質量上升及穩(wěn)定率達87.2%。李愛華以燥濕化痰的南星煎治療晚期非小細胞肺癌，發(fā)現(xiàn)中藥組的癌灶部分緩解率低于化療組，但生存率、病灶穩(wěn)定率及生活質量方面均優(yōu)于化療組，部分說明化痰藥在肺癌治療中的作用。

2.3.3 預后 張景岳稱“勞咳，聲嘶，聲不能出或喘息，氣促者，此肺臟敗也，必死”，說明該類疾病較難治，預后差。李柳寧對中晚期非小細胞肺癌的24個預后因子進行分析，認為中醫(yī)證候分類(氣虛痰濕證、陰虛內熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、熱毒熾盛證)與臨床分期、淋巴結受累、并發(fā)癥、乳酸脫氫酶、CA199水平都是預后危險因素。表明包括痰證在內的中醫(yī)辨證分型對預后有一定的意義，但未明確指出哪種證型與預后更密切。

有學者提出肺癌痰證預后較差。唐文秀分析391例晚期肺癌，認為氣虛患者對化療較為敏感，而痰濕瘀阻型對化療最不敏感;在化療后腫塊明顯增大的病例中，痰濕瘀阻證所占比例最大，氣虛證比例最小。胡凱文等發(fā)現(xiàn)，中晚期肺癌痰熱證患者合并霉菌感染的危險度升高，提示痰熱證是合并霉菌感染的危險性信號，是降低生存質量、導致患者死亡的重要因素之一。

而張淑香從機體免疫、腫瘤標志物的角度研究，發(fā)現(xiàn)NSCLC晚期CD4+淋巴細胞數(shù)、CD4+/CD8+比值以氣虛痰濕證最高，腫瘤標志物 TPA、CA125、CEA以熱毒熾盛證最高，與氣虛痰濕證比較有顯著差異，提示氣虛痰濕證預后相對較好。上述醫(yī)家的觀點不同，可能與研究的目標、中醫(yī)辨證分型不同有關。盡管如此，眾學者認識到從多角度研究痰證的重要性，這一點是值得提倡的。

3 肺癌痰證的診斷標準問題

對痰證研究起決定作用的是統(tǒng)一、可操作性強的診斷標準，目前肺癌痰證的國家診斷標準有:

國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》(1994)，肺癌痰濕證:咳嗽痰白，胸脅滿悶，胸脅懸飲，舌苔白膩，脈象濡滑?！吨兴幮滤幣R床研究指導原則》中支氣管肺癌的氣虛痰濕證:咳嗽痰多，胸悶納呆，神疲乏力，面色白，大便溏薄，舌質淡胖，舌苔白膩，脈濡緩或濡滑。

以上標準雖為權威性的國家標準，但實際采用率并不高，其原因可能與臨床實際有差距、不便于操作等有關。某些中醫(yī)名家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗，概括出相關的診斷標準。

劉嘉湘:脾虛痰濕證:咳嗽痰多，胸悶氣短，納少便溏，神疲乏力，面色少華，舌質淡胖有齒印，苔白膩，脈濡緩或濡滑。

樸炳奎:痰濕瘀阻證:咳嗽痰多，氣憋胸悶，或胸脅疼痛，脅下痞塊，刺痛拒按，或發(fā)燒，痰黃黏稠，便干尿短，舌質暗或有瘀斑，苔厚膩或白或黃，脈弦滑或兼數(shù)。

郁仁存:脾虛痰濕證:神疲乏力，痰多嗽重，胸悶納呆，便溏虛腫，舌體胖大，苔白膩，脈滑或滑數(shù)。

周岱翰:脾虛痰濕證:咳嗽痰多，胸悶氣短，疲乏懶言，納呆消瘦，腹脹便溏，舌邊有齒痕，舌苔白膩，脈濡緩、滑。

導師張培彤教授帶領研究組經(jīng)過大量臨床病例的研究，總結出如下診斷標準。

3.1 痰熱證

主癥:痰黃而稠，或痰白而膠結難出，身熱面赤，心煩口渴，尿黃便結。次癥:咳嗽氣喘;或氣粗息促，喉中有哮鳴音;或心悸失眠;或渴欲飲水而得水則嘔，按之心下痛;或神志狂亂;或喉痹，音啞。舌脈:舌質紅，苔黃膩，脈滑數(shù)或弦滑。

診斷要點:主癥具備2項加次癥1項及舌脈。

3.2 痰濕證

主癥:咳嗽痰多，色白清稀，或嘔吐痰涎。次癥:胸部痞悶;或呼吸急促，喉間痰鳴;或惡心嘔吐，肢體困重;或神志昏迷，喉間痰鳴;或頭暈目眩。舌脈:苔厚膩，脈濡滑。

診斷要點:具備主癥兼次癥1項加舌脈。

以上論述頗為相似，在臨床上都認為痰證是肺癌的重要證候之一。但是學者往往從自己對痰證的認識進行辨證，將患者所兼夾的不同證型組成復合證型，使得診斷證型難以統(tǒng)一、相互間的研究成果難以對比，不利于學術發(fā)展。因此，有必要建立統(tǒng)一的、基于證素研究成果的肺癌痰證診斷標準。

4 存在問題及思考

雖然對肺癌痰證的研究已經(jīng)取得了很大進展，但還存在明顯不足。

4.1 如前所述，已有眾多醫(yī)家開展肺癌中醫(yī)證候的研究，但采用的臨床研究方法，多是依據(jù)流行病學的理論，建立CRF表、開展臨床調研，進行統(tǒng)計分析。但是中醫(yī)學的復雜性使得CRF表的實際意義遭到質疑，同時臨床得到的一些觀察結果缺乏基礎實驗和臨床干預試驗的反復驗證，造成研究結果不被重視和無法重復。王永炎等認為在研究方法上，要選擇適合中醫(yī)證候復雜性和非線性的方法。

4.2 忽視痰證單證的研究，文獻報道多是關于復證，如肺癌的痰濕瘀阻證、脾虛痰濕證等，單證之間的交叉增加了研究的復雜性，同時可能因為辨證分型不一致，使得研究結果缺乏可比性、重復性，所以需要在統(tǒng)一的辨證標準下進行單證研究。

4.3 缺乏公認、規(guī)范、統(tǒng)一的肺癌痰證診斷標準，導致許多相關研究無法深入，或者研究結果之間無法進行比較。我想有必要在參考古代文獻、聚集專家經(jīng)驗的基礎上，開展大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，制定出統(tǒng)一的、臨床操作性強的肺癌痰證診斷標準，以推動肺癌中醫(yī)證候的研究。

4.4 缺乏對肺癌痰證有特異性的實驗室指標，上述醫(yī)家提出細胞膜功能、受體檢測、黏附分子代謝、細胞免疫功能等指標與痰證有關。我們提出以下設想:中醫(yī)學認為“凡人身上中下有塊者多是痰”，而西醫(yī)學認為肺癌腫塊是細胞生長和凋亡失衡的結果，可以從細胞分裂、增殖、分化角度去研究痰證的實質，如倍增時間等。

4.5 沒有復制出肺癌痰證的動物病理模型，可以結合中醫(yī)基礎理論、中西醫(yī)臨床，從影響津液代謝機理上復制痰證動物模型并觀察其病理變化特點，為痰證的實驗研究提供更可靠的依據(jù)。

[1]王永炎，栗德林，今日中醫(yī)內科(下卷)[M].人民衛(wèi)生出版社，2000.196.

[2]王劍，徐志偉，嚴燦，等，從黏液類物質病理改變探討痰證機理[J].上海中醫(yī)藥雜志，2005，39(10):44-45.

[3]李華，肺癌的中醫(yī)辨治體會[J].光明中醫(yī)，2002，17(99):20-22.

[4]劉翠霞，包力，喬惠瓏，等，肺癌辯證分型與血液流變學及甲襞微循環(huán)改變的關系探討[J].遼寧中醫(yī)雜志，1994，21(6):252-253.