肝主疏泄與肝竇內(nèi)皮功能關(guān)系探討*

孫學(xué)剛，黎春華，呂志平

(中國南方醫(yī)科大學(xué)，廣東廣州 510515)

“肝主疏泄”首見于朱丹溪所著的《格致余論》:“司疏泄者肝也”。肝主疏泄是指肝對(duì)人體之氣具有疏通發(fā)泄、通達(dá)條暢的作用，肝之疏泄功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢、氣血和調(diào)、經(jīng)絡(luò)通利，各臟腑組織器官的活動(dòng)正常平和。然而，中醫(yī)對(duì)于肝主疏泄的認(rèn)識(shí)一直缺乏縝密的解剖學(xué)定位與生理學(xué)分析，本文擬就肝主疏泄與肝臟的肝竇內(nèi)皮功能的關(guān)系進(jìn)行初步探討。

1 在脅之“肝”的功能與肝主疏泄密切相關(guān)

中醫(yī)理論認(rèn)為，肝主疏泄主要指肝具有調(diào)節(jié)氣機(jī)、促進(jìn)脾胃運(yùn)化、調(diào)暢情志、疏利三焦水道、促進(jìn)男子排精、女子排卵、月經(jīng)來潮等功能。上述功能大致可以分為情緒調(diào)節(jié)、生殖功能調(diào)節(jié)和物質(zhì)(水液)代謝調(diào)節(jié)3類，因?yàn)橹嗅t(yī)的臟腑是一個(gè)整體性的功能單位，是當(dāng)今解剖學(xué)上多個(gè)系統(tǒng)和器官功能合并和調(diào)整在整體層次上的綜合。因此我們認(rèn)為，肝主疏泄的情緒調(diào)節(jié)和生殖功能調(diào)節(jié)主要與腦部核團(tuán)功能、機(jī)體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與性激素及其調(diào)節(jié)激素相關(guān);而調(diào)節(jié)氣機(jī)、促進(jìn)脾胃運(yùn)化、疏利三焦水道等物質(zhì)代謝則主要與在脅之“肝”的功能相關(guān)。《釋名》云:“肝，干也……干，脅也……脅，兩旁也”;《靈樞·五邪》云:“邪在肝，則兩脅中痛”;《難經(jīng)·四十一難》云:“肝獨(dú)有兩葉”;《難經(jīng)·四十二難》“肝重四斤四(根據(jù)度量衡推算，相當(dāng)于現(xiàn)在1054g)”之記載與我國成年人肝臟的重量(男性為1230g～1446.7g，女性為1100g～1300g)大體契合，均為脅下之肝是中醫(yī)臟腑“肝”的本體提供了佐證。

肝主疏泄最主要的作用是調(diào)暢氣機(jī)。氣是機(jī)體物質(zhì)、能量、信息的概括，氣機(jī)則指氣之運(yùn)動(dòng)變化，調(diào)節(jié)氣機(jī)主要指調(diào)節(jié)物質(zhì)流動(dòng)和分布，疏通、宣泄全身氣、血、津液，使其暢達(dá)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝臟的主要功能是進(jìn)行糖的分解、貯存糖原，參與蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、激素的代謝，產(chǎn)生熱量等與物質(zhì)的流動(dòng)和分布相關(guān)，其對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)化與分布可能是調(diào)節(jié)氣機(jī)、輸布于全身，維系人體臟腑經(jīng)絡(luò)、臟腑經(jīng)絡(luò)的功能活動(dòng)以及調(diào)暢氣血陰陽的關(guān)鍵;肝臟調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，是新陳代謝的中心站，也是物質(zhì)交換及代謝的主要場(chǎng)所，可能與疏利水道、疏通氣、血、津液相關(guān);肝臟對(duì)精微物質(zhì)的吸取及轉(zhuǎn)化與促進(jìn)脾胃運(yùn)化相關(guān)，因此在脅之肝的功能與肝主疏泄密切相關(guān)。

2 肝竇內(nèi)皮是肝主疏泄的重要結(jié)構(gòu)

肝竇屬有孔型毛細(xì)血管，肝竇壁主要由SEC(sinusoidal endothelial cell、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞)組成，約占肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的40%。窗孔是SEC最具特性的結(jié)構(gòu)，其孔徑約0.1μm～0.2μm不等。從SEC的形態(tài)結(jié)構(gòu)來看，其窗孔結(jié)構(gòu)可能與疏泄密切相關(guān)。氣為無形可見的“最細(xì)微最流動(dòng)的物質(zhì)”，氣可能正是通過窗孔結(jié)構(gòu)進(jìn)出肝細(xì)胞，窗孔可能是肝主疏泄、調(diào)節(jié)氣機(jī)的超微結(jié)構(gòu)。

與其他有窗孔內(nèi)皮不同的是，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔無隔膜，而且肝竇內(nèi)皮下僅有少量不連續(xù)基膜，這使肝竇成為肝臟與血流物質(zhì)交換的主要場(chǎng)所，其對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與再分布是肝細(xì)胞代謝、轉(zhuǎn)化物質(zhì)的前提，可能是維系臟腑經(jīng)絡(luò)功能、氣血陰陽平衡的關(guān)鍵所在。SEC能夠感受血流剪切力，調(diào)節(jié)微循環(huán)，可能也與肝調(diào)節(jié)氣機(jī)密切相關(guān)。此外，SEC還具有攝取細(xì)胞外基質(zhì)成分、清除血液循環(huán)中的大分子代謝廢物、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能，其清除代謝廢物、調(diào)控脂質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)體現(xiàn)了“疏而泄之”之意。因此從SEC的結(jié)構(gòu)和功能分析，它可能是肝主疏泄、調(diào)節(jié)氣機(jī)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)之一。

3 肝竇內(nèi)皮功能障礙是肝失疏泄絡(luò)病的關(guān)鍵靶點(diǎn)

SEC是肝臟的第一道屏障，門脈系統(tǒng)帶來的、腸道吸收的各種物質(zhì)(包括有毒或有害的物質(zhì))首先作用于SEC。通常窗孔結(jié)構(gòu)及分布與該區(qū)域SEC功能有關(guān)。慢性肝病可使其表面的窗孔數(shù)逐漸減少或消失(失窗孔化)，內(nèi)皮下基膜逐漸形成，并發(fā)展為肝竇毛細(xì)血管化肝竇內(nèi)皮功能障礙是肝失疏泄的重要原因。

3.1 慢性乙型肝炎與肝竇內(nèi)皮功能障礙

肝血竇及狄氏腔是肝臟物質(zhì)交換的主要場(chǎng)所，也是嗜肝病毒進(jìn)入血液后最易侵害及損傷的部位。慢性乙型肝炎時(shí)，其病毒感染引起SEC窗孔減小和減少，SEC下基底膜形成，SEC間出現(xiàn)細(xì)胞連接及脫落現(xiàn)象，肝血竇可出現(xiàn)面積減少、面積增加和血管瘤樣變3種變化:肝血竇阻塞、狹窄及塌陷使肝血竇面積減小，影響肝細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)交換;肝血竇擴(kuò)張、分叉及肝血竇旁路形成均使肝血竇面積增加，雖然有利于靜脈血流入肝血竇，但擴(kuò)張的肝血竇及肝竇毛細(xì)血管化后由于基質(zhì)的沉積致使窗孔關(guān)閉，導(dǎo)致肝血竇內(nèi)血流速度加快，影響肝細(xì)胞的物質(zhì)交換;病毒侵害導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及竇周細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)引起肝竇血管瘤樣變，是慢性肝炎肝纖維化的高危因素。

肝主疏泄，喜條達(dá)，濕熱毒邪內(nèi)侵(乙型肝炎病毒感染)，壅滯于肝，導(dǎo)致肝失疏泄，表現(xiàn)為SEC窗孔的減少、變小，影響營養(yǎng)物質(zhì)的交換。肝失疏泄，久病入絡(luò)、脈絡(luò)瘀阻，表現(xiàn)為SEC出現(xiàn)WP小體，釋放vWF和P2選擇素，促進(jìn)血小板、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，使肝竇內(nèi)血流處于血栓前狀態(tài)，易于形成微血栓，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。浙江名老中醫(yī)史奎鈞認(rèn)為，慢性肝炎的基本病機(jī)是肝失疏泄，氣機(jī)不利，久則血行不暢、瘀滯停留而入絡(luò)，使肝絡(luò)阻塞，肝體失養(yǎng)。因此我們認(rèn)為，慢性乙肝病毒感染導(dǎo)致肝失疏泄引起的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，是肝絡(luò)脈瘀阻的重要病理生理步驟。

3.2 肝纖維化與肝竇內(nèi)皮功能障礙

大多數(shù)肝纖維化是由于慢性肝炎久治不愈、病毒持續(xù)存在，導(dǎo)致慢性肝損傷，肝細(xì)胞變性、壞死，間質(zhì)中結(jié)締組織異常增生而形成。如前所述，慢性乙肝病毒感染能夠引起SEC結(jié)構(gòu)變化與功能障礙，SEC能分泌白細(xì)胞介素-1等炎癥因子，促進(jìn)白細(xì)胞與SEC的黏附。同時(shí)SEC分泌TGF-β(transforming growth factor β，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)，并與肝星狀細(xì)胞相互作用介導(dǎo)非活化的TGF-β活化，介導(dǎo)肝纖維化的炎癥過程;SEC來源的層黏連蛋白可以活化肝星狀細(xì)胞，并能合成docorin等蛋白多糖沉積于基底膜，同時(shí)SEC的透明質(zhì)酸受體減少和清除降低，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生。

李德新教授認(rèn)為，濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié)于肝，留連不去，致肝失條達(dá)之性，肝郁氣滯，由氣滯而致血瘀，經(jīng)絡(luò)阻塞，血不養(yǎng)肝，形成肝纖維化。其由氣滯、血瘀而致肝脈阻塞之病理機(jī)轉(zhuǎn)，可能正是肝竇毛細(xì)血管化的過程，SEC窗孔直徑變小或缺失，SEC向血管型內(nèi)皮轉(zhuǎn)化，形成肝竇基底膜，合成的IV型膠原、層黏蛋白、纖維結(jié)合蛋白等基底膜成分并沉積于狄氏間隙，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，是肝纖維化形成的關(guān)鍵因素。肝纖維化形成后，內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成能力下降，介導(dǎo)門靜脈高壓的形成，進(jìn)一步加速肝纖維化甚至肝硬化的形成，即如葉天士所說“其初在經(jīng)在氣，其久入絡(luò)入血”。

3.3 脂肪肝與肝竇內(nèi)皮功能障礙

乳糜微粒的殘余顆粒從肝血竇進(jìn)人狄氏腔需通過窗孔。正常肝篩結(jié)構(gòu)在血流和間隙起選擇性或半通透性屏障作用，限制直徑大于200nm～250nm的乳糜微粒的通過，因而窗孔的大小、多少直接影響機(jī)體脂質(zhì)代謝。飲酒以及腸源性內(nèi)毒素等引起窗孔數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能的變化，如飲酒引起窗孔擴(kuò)張，使原不能通過的富含甘油三酯的乳糜微粒進(jìn)入間隙并被肝細(xì)胞所攝取，造成脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)堆積;內(nèi)毒素使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞黏附分子的表達(dá)上調(diào)，肝竇微循環(huán)障礙導(dǎo)致肝細(xì)胞損害、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肝臟脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。

脂肪肝多因過食肥甘厚味、嗜酒過度、感受濕熱疫毒或情志不暢，導(dǎo)致肝失疏泄引起。嗜酒過度可致SEC去窗孔化，導(dǎo)致高脂蛋白血癥;濕熱疫毒(內(nèi)毒素)引起窗孔減少、變小，肝竇微循環(huán)障礙，引起肝臟脂肪性炎性損傷，可以理解為肝失疏泄、脾失健運(yùn)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰濁郁結(jié)、瘀血阻滯的機(jī)轉(zhuǎn)過程，最終痰瘀互結(jié)、痹阻肝臟脈絡(luò)而形成脂肪肝，即所謂“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”。

4 結(jié)語

肝體陰而用陽，肝主疏泄意味著肝氣既通暢又協(xié)調(diào)。肝之疏泄失常，易由用及體、由氣及血。在慢性肝炎、肝纖維化、脂肪肝等慢性疾病中，SEC除發(fā)生窗孔數(shù)量、大小的變化外，還可以引起SEC合成和分泌一氧化氮與內(nèi)皮素、前列腺素類化合物，如PGI2、PGE2、PGD2、PGF2α 和血栓烷 A2 等的異常，同時(shí)SEC表達(dá)凝血調(diào)節(jié)蛋白(抗凝作用)和多種前列腺烷受體和血栓烷受體亦可出現(xiàn)異常，導(dǎo)致肝內(nèi)微循環(huán)障礙，產(chǎn)生肝失疏泄之絡(luò)病。因此，以慢性肝病的絡(luò)病理論為指導(dǎo)，篩選以SEC為靶標(biāo)的疏肝通絡(luò)藥物，可能改善肝臟微循環(huán)，防止微循環(huán)障礙引起的肝細(xì)胞缺血缺氧及變性壞死，深化中醫(yī)絡(luò)病理論。