胰腺癌性疼痛的神經(jīng)病理研究進展

朱元穎 綜述 劉魯明 審校

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

胰腺癌是一種起病隱匿且死亡率極高的侵襲性腫瘤［1］。約30%～73%的胰腺癌患者在首診時即有腹部或腰背部疼痛；晚期胰腺癌患者中，重度疼痛的發(fā)生率可上升至90%左右，鎮(zhèn)痛效果還會影響患者的預后［2-3］。導致胰腺癌重度疼痛的機制尚不十分明確，有研究認為神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain)可能是主要原因。神經(jīng)病理性疼痛是指由中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛綜合征。胰腺癌組織對神經(jīng)的浸潤以及病灶局部的微環(huán)境改變會引起胰腺周圍神經(jīng)的增生和壞死，本文將從這幾個方面作一綜述。

1 腫瘤細胞對周圍神經(jīng)的浸潤

胰腺組織有豐富的神經(jīng)分布，胰神經(jīng)來源于胰十二指腸前上和前下動脈的神經(jīng)叢(胰叢Ⅰ)和胰十二指腸后下和后上動脈(胰叢Ⅱ)的神經(jīng)叢，這些神經(jīng)分別與腹腔或腸系膜上神經(jīng)節(jié)聯(lián)系。大量的免疫組化研究表明周圍神經(jīng)的浸潤(包括胰外和胰內(nèi)神經(jīng))是胰腺癌最顯著的特點之一，雖然其他腫瘤也有周圍神經(jīng)浸潤，但這種現(xiàn)象在胰腺癌中最為常見，有研究顯示達100%［4］。許多學者認為，腫瘤早期入侵到腹膜后和神經(jīng)周圍間隙是胰腺癌特有的轉移特征，胰腺癌的疼痛和局部的復發(fā)與癌細胞對神經(jīng)的浸潤直接相關［5］。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種與胰腺癌神經(jīng)浸潤引起疼痛密切相關的細胞因子和蛋白。

據(jù)報道胰腺癌細胞生長受神經(jīng)生長因子(nerve growth fator，NGF)及高親和力受體酪氨酸激酶受體A(tyroisine kinase receptor A，trk A)表達水平的影響，而NGF/trkA的表達水平與疼痛的嚴重程度和癌組織神經(jīng)遭侵犯的概率呈正相關［6］。突觸核蛋白γ(synuclein-γ，SYN-γ)表達于多種腫瘤，可被基質金屬蛋白酶誘導，在周圍神經(jīng)浸潤和淋巴轉移時呈高表達，早期陽性率可達33%，通過加速神經(jīng)生長因子與trk A的信號傳導，促進胰腺癌周圍神經(jīng)的浸潤。蛋白印跡實驗可在部分胰腺癌患者血清中直接檢測，并可能同預后直接相關。動物實驗中使用SYN-γ抑制劑可顯著降低神經(jīng)浸潤［7-8］。

髓鞘相關糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突觸神經(jīng)膠質細胞(oligodendrocyte)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)許旺細胞(schwann cells)表達的膜結合蛋白，在唾液酸酶的作用下表達多態(tài)性上皮粘液素(polymorphic epithelial mucin，MUC1)黏合胰腺癌細胞［9］。

1993年發(fā)現(xiàn)的膠質細胞源性營養(yǎng)因子(glial cellderived neurotrophic factor，GDNF)屬于轉化生長因子β超家族成員，單體含有134個氨基酸，2個單體通過二硫鍵連接成同源二聚體。GNDF能夠促進多巴胺神經(jīng)元和運動神經(jīng)元的分化和存活。腫瘤發(fā)生時，它通過旁分泌調(diào)節(jié)的方式，經(jīng)RET-Ras胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化通路，誘使腫瘤細胞偏離原來的極性而沿著神經(jīng)纖維生長；使用酪氨酸激酶拮抗劑阻斷RET通路，能夠抑制腫瘤細胞的神經(jīng)浸潤［10］。

腫瘤細胞在以上因素作用下浸潤神經(jīng)纖維后，分泌蛋白溶解酶，對感覺和交感神經(jīng)纖維發(fā)生蛋白溶解作用，可引起神經(jīng)病理性疼痛。

2 神經(jīng)生長因子過表達

胰腺受表達降鈣素基因相關蛋白(calcitonin gene related protein，CGRP)的感覺神經(jīng)元支配，該神經(jīng)元表達的trk A和P75是NGF的受體。NGF是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，正常情況下，會影響各種周圍及中樞神經(jīng)細胞的生長和存活。當NGF過度表達時，動物對傷害性刺激的閾值降低，出現(xiàn)痛覺過敏或超敏。人類胰腺癌發(fā)生時伴隨著大量的巨噬細胞浸潤，其分布同腫瘤的周圍神經(jīng)浸潤和疼痛程度相關。動物實驗的免疫組化也發(fā)現(xiàn)，在由猿猴空泡病毒40誘導的轉基因胰腺癌小鼠癌變的胰腺組織中，CD68陽性巨噬細胞多于野生型小鼠，并且其密度隨著疾病進展大量增加。巨噬細胞能夠上調(diào)神經(jīng)生長因子mRNA及其蛋白的表達。從而推斷巨噬細胞等炎性細胞可通過活化NGF方式激活和敏化傳入神經(jīng)元產(chǎn)生疼痛［2］。

3 神經(jīng)纖維的新生和破壞

在癌前病變期和癌癥的早期，隨著腫瘤病程的進展，表達CGRP的支配胰腺的感覺神經(jīng)纖維和酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)交感神經(jīng)纖維有明顯的芽生現(xiàn)象，導致疼痛的敏化和逐漸加重，這種現(xiàn)象可能是由巨噬細胞通過活化神經(jīng)生長因子引起的［11-12］；體外實驗也表明，胰腺癌組織微環(huán)境的改變能導致神經(jīng)纖維增生［13］。隨著疾病進展到晚期階段，在胰腺的中心部位，原先大量增生的神經(jīng)纖維逐漸發(fā)生毀損，外周神經(jīng)損傷后會導致?lián)p傷部位和背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)神經(jīng)元產(chǎn)生大量的異位電活動，不斷傳入興奮信號刺激脊髓背角，激活背角的神經(jīng)膠質細胞，造成中樞敏化產(chǎn)生劇烈的神經(jīng)病理性疼痛［14］。

4 新生血管的大量形成

當腫瘤生長時常伴隨著大量的新生毛細血管的形成，這種與感覺神經(jīng)纖維之間的相互作用可能是促進胰腺癌疼痛發(fā)生的原因之一。既往在其他疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，血管和感覺神經(jīng)使用相似的信號進行分化、生長和趨化。這些交叉干擾的信號涉及到的分子有NGF，VEGF，ephrin B2，IL-1，prostaglandin等，可以由腫瘤細胞或者腫瘤相關細胞釋放，觸發(fā)和敏化痛覺感受器［15-16］。

在正常的胰腺組織中，初級傳入感覺神經(jīng)纖維、節(jié)后神經(jīng)纖維和血管之間有密切的聯(lián)系。當胰腺癌進展時，胰腺組織中的微血管密度顯著增加，值得注意的是，這些新生血管床的形態(tài)雜亂無章。在新生血管床中，伴隨著大量的同樣形態(tài)異常的并且增長速度驚人的感覺和交感神經(jīng)纖維。大量的新生血管在局部組織產(chǎn)生的張力和缺氧狀態(tài)也能夠刺激新生的神經(jīng)引起疼痛［17］。

5 離子通道活性改變

根據(jù)對河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)敏感性的不同，鈉通道分為2類：TTX敏感型(TTX-S)和TTX拮抗型(TTX-R)，表達于小直徑DRG神經(jīng)元上，在神經(jīng)病理性疼痛和急慢性炎性疼痛發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。神經(jīng)損傷后，鈉通道蛋白數(shù)目表達上調(diào)，興奮性升高［18］。TTX-S包括Nav1.1、Nav1.3、Nav1.6和Nav1.7；TTX-R包括Nav1.8和Nav1.9。 用反寡義核苷酸技術抑制Nav1.3和Nav1.8的表達可以抑制神經(jīng)病理性疼痛，因此推斷該通道的上調(diào)與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生有關［19］。Nav1.9通道激活閾值較低，失活速率較快，部分對TTX敏感，在激活和穩(wěn)態(tài)失活期間產(chǎn)生的TTX-R電流更加持久，在痛覺等傷害感受中起到重要作用。

1997年被Julius等克隆的辣椒素受體(vanilloid receptor subtype 1，VR1)廣泛分布于傷害性感受器上(無髓鞘C纖維和一部分Aδ纖維)，屬于非選擇性陽離子通道。通道開放時，Ca2+等二價陽離子從胞外進入胞內(nèi)，探測和整合誘發(fā)痛覺的化學和熱刺激信號［20］。既往認為VR1和炎性疼痛的關系密切，在炎性疼痛-嗎啡耐受大鼠背根神經(jīng)節(jié)中，辣椒素受體的表達增加。近年來實驗結果顯示VR1和神經(jīng)病理性痛的發(fā)生同樣密切相關，可能涉及到神經(jīng)損傷后VR1的表達增加及一些炎癥介質(緩激肽、前列腺素E2、細胞外ATP、TNF2α、神經(jīng)生長因子)通過PKA和PKC等信號傳導通路使VR1磷酸化兩方面的機制。VR1拮抗劑capsazepine對炎性疼痛具有良好的治療作用，但對神經(jīng)病理性疼痛的作用卻具有明顯的差異性，因此其在發(fā)生機制中的作用還有待于進一步確認［21］。

6 結束語

綜上所述，胰腺癌神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生涉及多條信號通路，且由于神經(jīng)性疼痛通常伴有中樞的敏化，這可能是在臨床中即使同時使用2種以上鎮(zhèn)痛藥物或者輔助鎮(zhèn)痛藥物卻無法達到最佳止痛效果的原因。雖然阿片類藥物無“天花板”效應，但是隨著劑量的遞增患者出現(xiàn)難以忍受的不良反應，降低了患者的生存質量，影響了抗腫瘤的療效。臨床上需要新的多靶點止痛藥物，還應該重視社會心理治療。

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