兩種不同新輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌的臨床療效比較

巢琳 徐玉瑞 陳力平

無錫市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 無錫 214002

新輔助化療已經(jīng)成為治療局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的一種重要治療手段。盡管多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)以及Meta分析均顯示，新輔助化療和輔助化療之間在生存率(overall survival，OS)和無病生存率(disease free survival，DFS)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上均無明顯的差異［1-3］，但由于其具備縮小原發(fā)灶、提高保乳手術(shù)率、觀察抗癌藥物的敏感程度等優(yōu)勢(shì)，經(jīng)治療后原發(fā)腫瘤消失或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰者的生存率明顯提高，故仍然受到青睞，有良好的臨床應(yīng)用前景。

卡培他濱(Capecitabine)和多西他賽(Docetax-el)聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌非常有效的方案，多項(xiàng)Ⅲ期臨床顯示其在改善總體生存率、客觀緩解率以及疾病進(jìn)展時(shí)間等方面具有優(yōu)勢(shì)［4-5］，并且不良反應(yīng)較?。?］。我院分別采用XT或CEF［環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、表柔比星(Epicubicin)、氟尿嘧啶(5-FU)］方案對(duì)48例局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療，對(duì)兩種不同新輔助化療方案的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院2004年12月—2009年12月收治入院的采用XT或CEF方案行新輔助化療的臨床Ⅲ期乳腺癌患者48例，既往均未經(jīng)治療，所有患者化療前均經(jīng)空芯針穿刺活檢病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，所有患者均行腹部B超、胸片和全身骨掃描檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病灶大小依據(jù)B超評(píng)估，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依據(jù)臨床體檢或影像學(xué)結(jié)果可以獲得的證據(jù)進(jìn)行判斷。

1.2 治療方案

兩種化療方案均對(duì)患者化療2～4個(gè)周期，化療結(jié)束后12～14 d行乳癌改良根治術(shù)?？ㄅ嗨麨I，2 000 mg/m2，分2次口服，第1～14天，期間同時(shí)服用維生素B6100 mg/d，分2次服用，每3周1個(gè)療程；多西他賽，75 mg/m2，第2天，每3周1次。CEF組：采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星+5-FU方案的給藥方法，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜滴，第1天，表柔比星 90 mg/m2，靜滴，第1天，5-FU 500 mg/m2，靜滴，第1天；每3周1個(gè)療程。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

乳腺原發(fā)灶的大小通過B超雙徑測(cè)量法進(jìn)行，新輔助化療的療效評(píng)估參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)、臨床部分緩解(clinical partial response，cPR)、疾病穩(wěn)定(clinical stable disease，cSD)以及疾病進(jìn)展(clinical progressive disease，cPD)，cCR和cPR之和為臨床有效率(clinical response rate，cRR)?；熀笫中g(shù)標(biāo)本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留視為病理完全緩解(pathological complete response rate，pCR)，包括原發(fā)灶以及淋巴結(jié)。化療的不良反應(yīng)按照WHO常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征

48例患者中XT組26例(30～78歲)，中位年齡59歲，CEF組22例(33～79歲)，中位年齡51歲。所有患者的腋窩淋巴結(jié)均為(+)。所有患者均完成2～4個(gè)周期的化療，XT組完成2、3、4個(gè)周期化療者分別是2例(7.69%)、7例(26.92%)和17例(65.38%)；CEF組完成2、3、4個(gè)周期化療者分別為3例(13.64%)、9(40.91%)和10例(45.45%)，兩組患者的化療周期數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38)。所有患者在化療期間無化療藥物的劑量下調(diào)。兩組患者在年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤分期、病理學(xué)以及雌激素受體的狀態(tài)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 臨床療效

XT組cCR 6例(23.08%)、cPR 17例(65.38%)、cSD 2例(7.69%)、cPD 1例(3.85%)，CEF組cCR3例(13.64%)、cPR 13例(50%)、cSD 5例(22.73%)、cPD 3例(13.64%)。XT組的cRR 23例(65.38%)；CEF組cRR 14例(63.64%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。XT組患者獲病理完全緩解(pCR)1例(3.85%)，CEF組pCR 1例(4.55%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.721)。完成化療后XT組中有2例(7.69%)以及CEF組有1例(4.55%)達(dá)到保乳術(shù)的適應(yīng)證，但是3位患者均放棄了保乳術(shù)治療，故本研究中所有的患者(包括新輔助化療臨床無效者)均采用了改良的乳腺癌根治術(shù)。

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者均出現(xiàn)不同程度的粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、乏力、肝功能損害和手足綜合征等不良反應(yīng)，各項(xiàng)不良反應(yīng)的差異見表2，所有的不良反應(yīng)均可耐受。CEF組患者發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度的粒細(xì)胞減少、所有程度的肝功能損害和Ⅲ/Ⅳ度的肝功能損害均明顯高于XT組(P分別為0.001、<0.001和0.016)，惡心嘔吐癥狀也較XT組嚴(yán)重，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。另外，化療前以及手術(shù)前通過心電圖和心臟超聲對(duì)兩組患者的心臟功能進(jìn)行了評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)明顯心功能惡化的病例。

3 討 論

卡培他濱聯(lián)合多西他賽方案在理論上對(duì)乳腺癌應(yīng)該高度有效并且不良反應(yīng)小。2004年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)于卡培他濱和多西他賽新輔助化療的Ⅱ期試驗(yàn)，結(jié)果客觀緩解率90%，包括31%的cCR和59%cPR，pCR率達(dá)10%。故研究者認(rèn)為該方案是一種高度有效的方案［7］。

蒽環(huán)類藥物(表柔比星、多柔比星)被視為乳腺癌聯(lián)合化療藥物的基石。法國(guó)Jean Perrin中心將CEF100(表柔比星 100 mg/m2，5-FU 500 mg/m2，環(huán)磷酰胺 500 mg/m2)方案用于乳腺癌的新輔助化療，完成6個(gè)周期的化療后，總體緩解率達(dá)到75%(cCR為22.5%，pCR為15%)；保乳率高達(dá)70%［8］。Deo等［9］報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)于局部晚期乳腺新輔助化療的研究也表明，CEF方案新輔助化療可以顯著降低臨床分期(pCR 4%，cRR 66%)，反應(yīng)好的患者獲得更好的DFS。

20世紀(jì)90年代后，多西他賽進(jìn)入乳腺癌新輔助化療的研究中。Lee等［10］報(bào)道的一項(xiàng)研究，分別應(yīng)用XT方案與含蒽環(huán)類的方案對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌進(jìn)行新輔助化療，發(fā)現(xiàn)使用XT方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，提高了pCR(21% vs 10%，P=0.024)和cRR(84% vs 65%，P=0.003)。國(guó)內(nèi)的研究顯示，XT方案新輔助化療的總有效率為80.7%，5.85%為pCR［11］。本研究中XT組的cRR明顯高于CEF組，XT組的cRR達(dá)88.46%，與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道相近。

本研究中的兩組均僅有1例達(dá)到pCR，分別占3.85%和4.55%，且兩組之間沒有差異，與國(guó)外的報(bào)道相差較大，考慮原因有兩個(gè)：⑴是觀察的病例均為Ⅲ期乳腺癌，腫瘤的負(fù)荷較大；⑵是化療的周期不夠，3～4個(gè)周期的新輔助化療是NSABP和EORTC的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)［1，3］，對(duì)于化療的周期，現(xiàn)在并沒有定論，ABCSG-14試驗(yàn)［12］以及Reitsamer等［13］報(bào)道的研究提示，延長(zhǎng)化療6個(gè)周期比4個(gè)周期更能增加療效達(dá)pCR的機(jī)會(huì)，或許對(duì)于Ⅲ期乳腺癌患者，4個(gè)周期的化療還不夠。

不良反應(yīng)方面是XT方案的另一優(yōu)勢(shì)所在。含蒽環(huán)類的方案有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，>50%的患者發(fā)生Ⅲ度以上粒細(xì)胞減少。心臟毒性沒有顯示出來，考慮可能與該組患者較年輕(中位年齡50歲，9例為絕經(jīng)前)有關(guān)。對(duì)于年齡較大、心肺功能差的患者，新輔助化療對(duì)患者心臟功能的影響必須考慮，以免給以后的手術(shù)帶來更多的風(fēng)險(xiǎn)。XT方案在Lebowitz等［7］報(bào)道的研究中粒細(xì)胞減少達(dá)83%，60%的患者有手足綜合征，且手足綜合征并沒有因劑量下降而減輕。而在本研究中XT組的不良反應(yīng)明顯減輕，考慮有兩個(gè)原因：⑴Lebowitz等［7］報(bào)道的研究中在患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<500 mm3持續(xù)5 d才會(huì)予以粒細(xì)胞刺激因子予以支持，而采用化療后立即預(yù)防性用藥在很大程度上減少了骨髓抑制的發(fā)生。⑵服用卡培他濱時(shí)同時(shí)服用維生素，顯著減少了手足綜合征的發(fā)生。通過這些輔助用藥后，化療的不良反應(yīng)可以很好地預(yù)防和迅速改善。

總之，兩種新輔助化療方案對(duì)臨床Ⅲ期乳腺癌均有良好的效果，XT組臨床有效率優(yōu)于CEF組，不良反應(yīng)較CEF組輕，患者易于接受。但是XT方案是否能減少局部晚期乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高遠(yuǎn)期療效，正在進(jìn)一步觀察和研究中。

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