難溶性藥物溶解度的提高方法

林瑞來

福建省莆田市第一醫(yī)院（351100）

藥物的溶解度對于制劑的研究具有重要意義，是處方前研究的重要內容，藥物由于溶解度小，即使是飽和溶液也低于治療所需要的濃度，在藥物的加工制備過程中，經常會遇到一些難溶性藥物如苯巴比妥、氯霉素注射液、紅霉素乳糖酸鹽、氫化可的松、紫杉醇、長春堿、碘、呋喃西林、兩性霉素B等給制劑的配制帶來困難。固體制劑藥物的溶解度會影響在體內的溶出度及生物利用度；液體制劑藥物的溶解度過小會導致溶液中藥物濃度不足，起不到治療作用。

1 調節(jié)pH值

調節(jié)溶液pH值而增加可解離的（弱）酸性或（弱）堿性藥物的解離度是一種簡單有效的常用增溶方法之一。對于弱酸性藥物常用堿或有機胺與之成鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、乙二胺、三乙醇胺等；對于弱堿性藥物常用無機酸或有機酸等與之成鹽，如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、枸櫞酸、灑石酸、抗壞血酸等。同一種弱酸性或弱堿性藥物用不同堿或酸成鹽，其溶解度有很大的差別，增加溶解度的同時必須綜合考慮其穩(wěn)定性、毒性、刺激性。如可待因用磷酸成鹽，溶解度較大，通常有機酸的鈉鹽或鉀鹽的溶解度較大，如水楊酸鈉、紅霉素在中性和微弱堿性pH＜8穩(wěn)定，粉針溶于注射用水，再加入0.9%氯化鈉中，可順利溶解，否則成膠狀物難溶[1]。

2 應用增溶劑

增溶系指在難溶性的藥物水溶液中加入表面活性劑使其溶解度增加的方法。加入的表面活性劑稱為增溶劑。增溶機制是表面活性劑形成膠束。膠束是由多個表面活性劑分子聚集而成，其內部相當于液態(tài)的碳氫化合物，根據(jù)相似相溶的原理，非極性溶質較易溶于膠束內部烴核之中形成增溶現(xiàn)象，選用增溶劑應注意以下原則：增溶劑的種類，同系列的表面活性劑，作增溶劑時碳鏈越長，膠束烴核中心區(qū)容量越大，增溶量越大，表面活性劑的HLB值越大，增溶效率越高，HLB值一般介于15～18。確定增溶劑的用量，通過增溶相圖確定。增溶劑的毒副作用，注意其毒性、刺激性、溶血等反應。增溶劑的使用方法，先將增溶劑與增溶質混合，必要時加入少量水，最好是完全溶解后，再與其他附加劑混合，使增溶量增加，若將增溶劑先溶于水再加增溶質不能達到預期的效果，例如用吐溫80增溶棕櫚酸維生素A，將吐溫80先溶于水，再加入藥物幾乎不溶[2]。

當表面活性劑在水中達到一定濃度時將會自發(fā)形成膠束，藥物被包裹于其中使溶解度增加。自動形成親水基向外，疏水基向內的締合體。溶液中膠團數(shù)量開始顯著增加時，達到臨界膠團濃度時，依據(jù)“相似者相容”原理，即具有增溶作用。難溶于水的藥物在水中的溶解度大大提高，處于非極性區(qū)而與水分子的接觸減少，避免水解反應和氧化反應，穩(wěn)定性也提高。許多藥物如揮發(fā)油，脂溶性維生素，生物堿等用此方法提高溶解度。

3 應用助溶劑

助溶系指在溶液中加入第3種物質以增加難溶性的藥物溶解度方法。加入的第3種物質稱助溶劑，一般是低分子化合物。助溶的機至主要是藥物和小分子物質形成水溶性絡合物、復合物、締合物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程，當加入的第3種物質為低分子化合物，而不是膠體物質、表面活性劑。助溶劑有助溶作用，是因其與難溶性藥物能形成無機或有機分子絡合物、有機分子配位物、螯合物、可溶性復鹽或分子締合物等復合物，這些復合物在水中的溶解度大大增加，碘極微溶解于水（1∶2950），碘的溶解度小，加入碘化鉀使成可溶性絡合物，起到助溶作用，加速碘的溶解，且使碘穩(wěn)定[3]，如復方碘溶液，碘酊中加入碘化鉀為助溶劑使之形成KI3，增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。

常用的助溶劑有三大類，一類是某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸、水楊酸、枸櫞酸及其鈉鹽、比如呋喃西林溶解度較小藥液濃度低，為了提高其溶解度，加入苯甲酸鈉，溶解度大大提高[4]。另一類助溶劑是酰胺類或胺類化合物，比如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙二胺、乙醇胺。助溶劑的加入會影響溶液劑的吸收、生理活性、毒性、刺激性及穩(wěn)定性，必須對該藥的安全性、有效性和穩(wěn)定性進行考察。

4 應用混溶劑

溶質可能在兩種純溶劑中均微溶，但在特定比例的混合溶劑中溶解度卻顯著增加即為潛溶，顯著增加溶解度的復合溶劑為潛溶劑。藥物在各種溶劑中的溶解度不同，對于水難溶性藥物，向水中加入其它一種或幾種與水互溶的溶液劑組成混合溶劑，使藥物溶解度增加。常用潛溶劑有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇、二甲基亞砜等。選用時應注意溶劑對人體毒性、刺激、吸收、療效等方面的影響。比如配制苯巴比妥溶液可選用下述5種潛溶劑；30%以上乙醇溶液；35%以上丙二醇溶液；25%丙二醇與5%乙醇的水溶液；25%甘油與15%乙醇的水溶液；50%甘油與5%乙醇的水溶液。潛溶劑不同于增溶劑和助溶劑，它主要是使用混合溶媒，根據(jù)不同的溶劑對藥物分子的不同結構具有特殊親和力的原理，使藥物在某一比例時達到最大溶解度。

5 制備水溶性前體藥物

前體藥物系將活性藥物經過衍生化形成的藥理惰性物質，它在體內經酶反應或化學反應，還原為活性藥物而發(fā)揮其治療作用。通過成酯，成鹽或進行分子結構修飾形成親水性前體藥物，可增加難溶性藥物的水溶性。前體藥物在體內經過酶解或水解等作用轉化為原藥而發(fā)揮療效。紫杉醇為難溶性抗腫瘤藥物，用氨基酸將其與聚乙二醇相連，利用聚乙二醇的親水性達到增加藥物溶解度的目的。

6 制備包合物

液體制劑增加藥物的溶解度，制備難溶藥物的包合物可以提高藥物的溶解度，液體制劑中制備包合物所選用的載體一般為羥丙基-?-環(huán)糊精，這是一種較新的包合劑，在液體環(huán)境中，包合物的增溶作用容易受到其他添加劑的影響，利用多種增溶方法來增加藥物的溶解度時，對各種方法之間的相互影響進行考察。

固體制劑增加藥物的溶解度，包合物指將一種分子包藏在另一種分子空穴結構內而形成的具有獨特形式的復合物即包合物，包合物形成取決于兩者的極性和立體結構，相互之間不發(fā)生化學反應，不存在離子鍵，共價鍵或配位鍵等化學鍵的作用，包合過程是物理過程而不是化學過程，β-環(huán)糊精為常用的包合材料。利用包合技術提高藥物的溶解度時，應對其可行性進行研究。

環(huán)糊精包合物增加藥物的溶解度和溶出度，不僅有利于溶液型制劑的制備，提高口服制劑的生物利用度，減少服藥劑量，改善經皮吸收作用，吲哚美辛是一種良好的非甾體抗炎藥，具有解熱鎮(zhèn)痛及消炎作用，但水中溶解度差，胃腸道反應大，經β-CYD包合后可改進溶出度及提高生物利用度[5]。

7 制備脂質體

脂質體系指采用類脂質雙分子將藥物包封于內而形成的超微型球狀制劑，世界上第一個靜脈用脂質體于1990年上市，兩性霉素B脂質體，原因兩性霉B難溶[6]。脂質體有天然脂類化合物、有磷脂化合物，脂質體對人體無毒性，無免疫原性，可生物降解，它可以將脂溶性藥物包裹在囊泡疏水基團的夾層中，阻止藥物顆粒間結合，增加藥物的溶解度。通過制備脂質體來提高其溶解度，紫杉醇幾乎不溶于水，制備紫杉醇脂質體，使紫杉醇溶解度增加。

8 制備微球或納米粒

微球系指藥物溶解或分散在載體中形成的微小骨架型球體。藥物的溶解度和粒徑的大小呈反比，微球和毫微粒做為難溶藥物的載體，可使藥物以足夠小的顆粒包埋或溶解在微球及毫微粒內部，也可吸附在其表面，增大藥物比表面積使其溶解度增加，有關難溶性藥物納米粒的制備方法包括研磨法、高壓乳勻法、微乳法[7]。增加難溶藥物的溶解度，使其生物利用度提高。對納米混懸劑的研究文獻報導很多，載藥量高，制備工藝簡單，穩(wěn)定性好，發(fā)展前景廣闊。

9 制備微型乳劑

微型乳劑是由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑在適當比例自發(fā)形成的一種液-液混合系統(tǒng)，助表面活性劑通常為短鏈醇，胺或其他兩性化合物，O/W型微乳是水難溶性藥物的良好載體，它對藥物的增溶既有表面活性劑的作用，也具有內核油相的作用，微乳制劑提高難溶性藥物的溶解度，促進大分子水溶性藥物在人體的吸收，提高藥物在體內生物利用度，微乳可以同時包容不同脂溶性的藥物，提高不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性。由于微乳的粒徑小且均勻，提高藥物分散度，微乳作為藥用載體應用具有較大的潛力和廣闊的前景。

10 改變藥物的晶型

多晶型現(xiàn)象在有機藥物中廣泛存在，晶型不同導致晶格能不同，藥物的熔點，溶解速度和溶解度也不同。例如維生素B2三種晶型在水中的溶解度分別60、80、120mg/L。無定形無結晶結構無晶格能束縛，自由能大，所以溶解度比結晶型大。利用這一規(guī)律，可以將藥物轉變?yōu)闊o定型狀態(tài)以提高其溶解度。但無定型不穩(wěn)定，在制劑生產過程中要注意晶型轉化而導致的溶解度下降。固體分散物具有抑晶性，能使藥物以無定型狀態(tài)比較穩(wěn)定，是提高難溶性藥物溶解度常用的方法。

11 制備固體分散物

固體分散物是將藥物以分子、膠態(tài)、無定形、微晶、亞穩(wěn)定或無定形等狀態(tài)均勻的分散在某一固態(tài)載體物質中所形成的分散體系。其制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法、研磨法、液相溶劑擴散法等，具體方法應用根據(jù)藥物的性質來確定。

固體分散物的增溶作用主要體現(xiàn)在兩個方面：首先是增加藥物的分散度，藥物在載體中以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)高度分散，粒子粒徑極小，藥物具有較好的溶解度。其次載體對藥物有抑晶性，具有可潤濕性，高度分散性，使藥物固體分散物中以無定形或亞穩(wěn)定型存在，處于高能狀態(tài)，可以提高藥物的溶解度和溶出度。固體分散體的溶出速率很大程度取決于所用載體的特性，固體分散體的載體應：無致癌性、無毒，不產生與藥物治療目的相反作用，不與藥物發(fā)生化學反應，不影響主藥的化學穩(wěn)定性，使藥物處于最佳分散狀態(tài)。用于固體分散物的材料很多，水溶性材料包括聚乙二醇類、聚維酮類、表面活性劑類、有機酸類、糖類與醇類；難溶性材料包括纖維素類、聚丙烯酸脂類和脂質類；還有腸溶材料纖維衍生物。利用不同性質的載體可以使藥物在高度分散狀下，達到不同的用藥目的，水溶性高分子載體增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物生物利用度。

12 討 論

在固體制劑中，藥物的溶解度和溶出度關系密切，藥物溶解度大，崩解后顆粒周圍液體能容納的藥物濃度大，溶出速度就越快。藥物溶解度小，溶出速度就慢，因此提高固體制劑中藥物的溶解度對于提高藥物的溶出度及其生物利用度有非常重要的意義。增加固體制劑藥物的溶解度方法有包合、改變藥物的晶型、制備固體分散物。在液體制劑中，難溶性藥物制備成液體制劑，提高藥物的溶解度，使溶液中藥物能夠達到治療時所需要的濃度，避免在貯藏過程中析出沉淀，保證用藥的安全性和有效性，在液體制劑中提高藥物的溶解度方法有助溶、增溶、潛溶，包合物、制備脂質體、制備微乳、制備納米粒等，根據(jù)藥物的性質選擇一種或幾種方法來達到增溶目的。

經典方法使用混合溶劑，加入增溶劑、助溶劑可以有效增加藥物溶解度。新技術微球或毫微粒、脂質體、微晶等增加難溶性藥物的溶解度。增加藥物溶解方法很多，根據(jù)難溶性藥物的特點，合理選擇應用，解決難溶性藥物的溶解度提高生物利用度。

[1] 全國衛(wèi)生專業(yè)技術資格考試專家委員會主編.藥學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2006：36.

[2] 周建平.藥劑學[M].北京：化學工業(yè)出版,2004：78.

[3] 衛(wèi)生部藥政局編.中國醫(yī)院制劑規(guī)范第二版[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,1995：79.

[4] 盛國榮.苯甲酸鈉對呋喃西林的助溶作用[J].中國醫(yī)院藥學志,1997,17(6)：264.

[5] 周建平.藥劑學[M].北京：化學工業(yè)出版,2004：70.

[6] 藥典委員會編.中國藥典[S].北京：化學工業(yè)出版,2005：240.

[7] 朱建芳,吳祥根.納米混懸劑的制備方法及其在藥劑學中應用的研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(3)：196-199.