“XDR”結(jié)核病——人類面臨的新挑戰(zhàn)

羅 平 高雪蘭

2007年5月29日，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）宣布強(qiáng)制隔離治療1例患結(jié)核病的美國公民，這是44年來美國CDC首次發(fā)出的“聯(lián)邦隔離令”。原因是這名確診患有“XDR”結(jié)核病（extensively drugresistant tuberculosis，XDR-TB，中文直譯為“廣泛耐藥結(jié)核病”，一般稱“嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病”）的男子于5月中下旬在美國、歐洲與加拿大之間旅行，導(dǎo)致同機(jī)旅客暴露于這種結(jié)核菌的危險(xiǎn)之下。為防止XDR-TB蔓延，美國CDC建議這名男子曾經(jīng)搭乘過的兩架航班的機(jī)組人員和乘客進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察。

XDR-TB究竟是一種什么樣的疾病？人們何以談XDR-TB而色變呢？作為美國CDC于2006年3月首次報(bào)道并命名的一種嚴(yán)重結(jié)核病，XDR-TB在最初被提出時(shí)并未引起足夠重視；隨后，南非報(bào)道了HIV患者中一次XDR-TB的暴發(fā)流行，病死率高達(dá)98%，從此引起了人們的廣泛關(guān)注。

1 在闡明“XDR”結(jié)核病之前，有必要回顧人類與結(jié)核病的斗爭(zhēng)史

結(jié)核病這一古老的疾病已有超過4000年的歷史，曾在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)缺乏有效的治療辦法。隨著鏈霉素在20世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)可以用來治療結(jié)核病，一大批抗結(jié)核病藥物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，如對(duì)氨基水楊酸（1949年）、異煙肼（1952年）、吡嗪酰胺（1954年）、環(huán)絲氨酸（1955年）、乙胺丁醇（1962年）、利福平（1963年），結(jié)核病的化療時(shí)代開始了，這代表著人們同結(jié)核病的斗爭(zhēng)進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。

從使用抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病開始，就出現(xiàn)了有關(guān)結(jié)核分枝桿菌耐藥的報(bào)道。然而，長(zhǎng)期以來人們沉浸于對(duì)結(jié)核病斗爭(zhēng)取得的成就中，并一度樂觀認(rèn)為消滅結(jié)核病的時(shí)間已經(jīng)為期不遠(yuǎn)了，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的耐藥現(xiàn)象并沒有引起足夠重視。直到20世紀(jì)80年代，隨著結(jié)核病在全球范圍的“死灰復(fù)燃”，人們對(duì)結(jié)核病的耐藥現(xiàn)象才開始警覺起來。時(shí)至今日，耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病已成為結(jié)核病控制工作的三大挑戰(zhàn)之一（其他兩大條件是流動(dòng)人口結(jié)核病、結(jié)核菌與艾滋病病毒雙重感染）。如何有效控制耐藥結(jié)核病，成為全球結(jié)核病控制面臨的緊迫任務(wù)。

耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的第一個(gè)階段始于20世紀(jì)40年代，鏈霉素出現(xiàn)并用于臨床后，結(jié)核分枝桿菌對(duì)鏈霉素很快產(chǎn)生了耐藥性，人們因此認(rèn)識(shí)到單一藥物治療結(jié)核病的弊端；耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的第二階段是在20世紀(jì)50年代，聯(lián)合使用對(duì)氨基水楊酸和異煙肼治療結(jié)核病，克服了耐藥性的產(chǎn)生，并證明堅(jiān)持用3種藥物的方案治療結(jié)核病具有很高的治愈效果。然而，在實(shí)際治療過程中這種觀點(diǎn)并沒有得到足夠的重視，以致逐漸出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌對(duì)以上3種藥，特別是異煙肼的耐藥性，成為結(jié)核病化療工作的難題；耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的第三個(gè)階段為20世紀(jì)80年代初，由于廣泛推行含異煙肼、利福平和吡嗪酰胺為基礎(chǔ)上的短程化療方案，成功治愈了大部分耐異煙肼（或）鏈霉素的耐藥病例，使結(jié)核病的化療工作取得了重大進(jìn)展，但隨之產(chǎn)生了同時(shí)耐藥異煙肼和利福平的耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）發(fā)生和流行，對(duì)結(jié)核病控制規(guī)劃的實(shí)現(xiàn)構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。不幸的是，近來又發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重耐多藥病例，既在耐異煙肼和利福平的基礎(chǔ)上，又對(duì)二線抗結(jié)核藥物中的任何一種注射劑和任何氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥。此類結(jié)核病幾乎成為“不治之癥”[1]。

世界衛(wèi)生組織（WHO）出版的“WHO耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南”[2]，規(guī)范了耐藥的概念：

單耐藥（mono-resistance）：結(jié)核分枝桿菌對(duì)1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。

多耐藥（poly-resistance）：結(jié)核分枝桿菌對(duì)不包括同時(shí)耐異煙肼、利福平在內(nèi)的1種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥。

耐多藥（multi-drug resistance，MDR-TB）：結(jié)核桿菌至少對(duì)異胭肼、利福平同時(shí)耐藥。

嚴(yán)重耐多藥（extensively drug-resistant）：結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼、利福平耐藥，同時(shí)對(duì)任何氟喹諾酮類藥物耐藥，以及至少對(duì)一種二線抗結(jié)核注射（卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星）耐藥。

2 耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因

耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因比較復(fù)雜，目前國內(nèi)外學(xué)者幾乎一致認(rèn)為耐藥的發(fā)生是結(jié)核分枝桿菌基因突變被人為放大的結(jié)果。不規(guī)則治療、不合理用藥、治療管理不善、藥物供應(yīng)不足和質(zhì)量不佳及間斷用藥等刺激結(jié)核分枝桿菌發(fā)生耐藥性[3]。

2.1 微生物因素——耐藥突變菌存在的特點(diǎn)

結(jié)核分枝桿菌在復(fù)制過程中出現(xiàn)一定比例的基因突變而產(chǎn)生耐藥突變菌株，耐藥結(jié)核分枝桿菌的存在是一種自然現(xiàn)象，各種抗結(jié)核藥物的耐藥菌株存在頻度不一。耐利福平菌株的發(fā)生率為10-8，耐異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇菌株的發(fā)生率為10-6，耐丙硫異煙胺、氨硫菌株發(fā)生率為10-3。

同時(shí)耐兩種藥物的突變菌素發(fā)生概率是單獨(dú)耐兩種藥物概率的乘積。同時(shí)耐異煙肼、鏈霉素菌株存在的概率為10-12，同時(shí)耐異煙肼、利福平菌株存在的概率為10-14，因此，病灶內(nèi)出現(xiàn)耐異煙肼和利福平的產(chǎn)生突變菌株幾乎不太可能，兩藥合并時(shí)，耐藥發(fā)生率僅為10-12，而同時(shí)耐3種藥物的菌株存在概率為3種藥物單獨(dú)耐藥概率的累積，這實(shí)際上在自然狀態(tài)下幾乎不存在。因此，當(dāng)用2種或3種抗結(jié)核藥物治療時(shí)，對(duì)其中1種藥物耐藥的突變菌株可被另一種或2種抗結(jié)核藥物殺滅。

對(duì)具體病例來說，病灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的菌量越大，則存在耐藥結(jié)核分枝桿菌的絕對(duì)數(shù)量也越多。在108菌量的空洞變?cè)钪?，可能存?00個(gè)耐異煙肼的突變菌株，而在102菌量的病灶中，耐異煙肼突變菌株的存在可能為零。

2.2 單獨(dú)使用有效藥物治療是造成耐藥病例的根本原因

2.2.1 未接觸過藥物的結(jié)核分枝桿菌感染的臨床結(jié)核病例。其體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌主體菌群是敏感菌。當(dāng)接觸單一有效藥物時(shí)敏感菌被消滅，少量存在的耐藥突變菌株生長(zhǎng)繁殖，最后成為主體菌群，該病例也就成為耐該種抗結(jié)核藥病例。

2.2.2 不合理的聯(lián)合用藥造成實(shí)際上的單用藥

采用異煙肼和吡嗪酰胺聯(lián)合時(shí)，異煙肼是早期殺菌治療性最強(qiáng)的藥物，而吡嗪酰胺僅對(duì)在酸性環(huán)境中生長(zhǎng)的菌株起作用。因此，在開始治療早期，對(duì)快速生長(zhǎng)菌株來說相當(dāng)于異煙肼單用藥；在異煙肼起始耐藥率較高的地區(qū)，采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥方案，對(duì)耐異煙肼的快速生長(zhǎng)菌株早期殺菌效果相當(dāng)于單用利福平，因此，強(qiáng)化期采用4種藥物是必要的。

2.2.3 藥物濃度不足造成有效藥物的單用藥

在聯(lián)合用藥時(shí)某種或幾種藥物劑量不足，未能達(dá)到有效的殺菌濃度，而使另外一種劑量足的藥物成為單用藥。

聯(lián)合使用的各藥物劑量不足或吸收不良，由于各藥物間最大血濃度與最低抑菌濃度（MIC）不同，代謝動(dòng)力學(xué)也有差別，造成服藥數(shù)小時(shí)后聯(lián)合使用的數(shù)種藥物中僅1種藥能發(fā)揮作用，該藥物就成為單用藥。

2.2.4 間斷治療造成的單用藥

停止治療后，各種抗結(jié)核藥物的后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間不同。在停藥幾天后，有些藥物已經(jīng)沒有后效應(yīng)作用，而后效應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)的藥物尚在發(fā)揮作用，此時(shí)造成后效應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)的藥物單用藥。如反復(fù)間斷用藥，耐藥突變菌的比例不斷增高，最后便成為優(yōu)勢(shì)菌。

2.2.5 順次選擇用藥造成實(shí)際上單用藥使耐藥性擴(kuò)大，對(duì)治療失敗病例不是更換方案，而是增加或更換一種藥物，如此反復(fù)順次選擇，使患者對(duì)更多的藥物產(chǎn)生耐藥，以致出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病病例。

3 定 義

XDR-TB最早于2006年3月在美國Morbidity and Mortality Weekly Report上報(bào)道，當(dāng)時(shí)將其定義為耐利福平（RFP）和異煙肼（INH）（即耐多藥結(jié)核病MDR-TB）之外，對(duì)6種主要的二線抗結(jié)核藥物（氨基糖甙類、多肽類、氟喹喏酮類、硫代酰胺、環(huán)絲氨酸和對(duì)氨基水楊酸）中的至少2種藥物耐藥的結(jié)核。但是，由于這一定義必須以操作復(fù)雜的藥敏檢測(cè)為依據(jù)，在多數(shù)基層醫(yī)院操作實(shí)施較難。因此，2006年10月，世界衛(wèi)生組織（WHO）XDR-TB全球?qū)ｎ}小組召開會(huì)議，最終將其定義為：除同時(shí)耐RFP+INH之外，還對(duì)任何氟喹喏酮類藥物及3種二線注射藥物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少1種具耐藥性的結(jié)核病[3]。

雖然XDR-TB的定義是2006年才被提出，但XDR-TB并不是近年來才出現(xiàn)的。由于各種抗結(jié)核藥物都被使用了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，因此實(shí)際上早就存在著由廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌引起的XDR-TB。只是XDRTB危害的嚴(yán)重性沒有被人們充分認(rèn)識(shí)，XDR-TB往往被歸于MDR-TB而沒有單獨(dú)提出。對(duì)不同國家過去的MDR-TB分析發(fā)現(xiàn)有不同比例的XDR-TB存在。同時(shí)由于近年來很多國家利用新的耐藥檢測(cè)技術(shù)開展了耐藥調(diào)查，人們逐漸認(rèn)識(shí)到了XDR-TB的廣泛性，因此引起了高度重視。

4 流行狀況

今天，全球耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻。據(jù)WHO/IUATLD的最新耐藥監(jiān)測(cè)估計(jì)，在初治患者中，10.2%的患者至少對(duì)1種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率1.1%；在復(fù)治患者中，18.4%的患者至少對(duì)1種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率7.0%。由此估計(jì)全球每年新出現(xiàn)30萬～60萬MDR-TB患者。

目前全球關(guān)于XDR-TB的資料還比較缺乏，很不完整。2007年WHO報(bào)告的耐多藥結(jié)核病人數(shù)創(chuàng)下新高，2007年期間耐多藥結(jié)核病新發(fā)病率是50萬例，超過50個(gè)國家存在廣泛耐藥結(jié)核病例。其中，在歐洲中部和西部、美國XDR-TB的比例較低，前蘇聯(lián)、日本、韓國MDR-TB中有較高比例的XDR-TB。

我國是被WHO列為“耐藥結(jié)核病需引起警示”的國家之一，據(jù)2000年全國第四次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料，我國新患者中MDRTB占7.6%，復(fù)治患者中為17.1%，所有患者中MDR-TB占10.7%，據(jù)此估算我國約有MDR-TB患者50萬，每年新發(fā)MDR-TB患者約13萬。我國于2007至2008年在全國范圍開展的結(jié)核病耐藥基線調(diào)查結(jié)果顯示，我國肺結(jié)核病患者中耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%，其中80%為農(nóng)村患者，青壯年患者比例較高。二線抗結(jié)核藥物在我國部分地區(qū)的使用日益普遍，尤其是氟喹喏酮類藥物，不僅常用于抗結(jié)核，也是其他感染性疾病的常用藥物之一。盡管目前我國還沒有XDR-TB的報(bào)道，但我們認(rèn)為我國XDR-TB的形勢(shì)不容樂觀，應(yīng)該引起政府的高度重視。

5 治療效果和轉(zhuǎn)歸

治療MDR-TB和XDR-TB需要高質(zhì)量的二線抗結(jié)核藥物，然而，幾十年來在新藥開發(fā)方面并沒有大的突破，同時(shí)二線藥物較高的費(fèi)用和不良反應(yīng)發(fā)生率在一定程度上影響了其使用。據(jù)WHO估算，治療1例MDR-TB患者的費(fèi)用是治療1例普通結(jié)核患者的20～80倍，治療1例XDT-TB患者的費(fèi)用是治療1例普通結(jié)核患者的70～150倍。

XDR-TB治療困難，但并非不可治愈。其治療結(jié)果取決于菌株的耐藥情況、疾病的嚴(yán)重程度、治療條件以及患者本身的免疫狀態(tài)。對(duì)于免疫力低下的患者，XDR-TB不啻為一場(chǎng)災(zāi)場(chǎng)。根據(jù)南非KwaZulu Natal地區(qū)的報(bào)道，HIV陽性患者感染XDR-TB后病死率很高，53例XDR-TB患者中有52例（98%）死亡，從確診至死亡的平均生存時(shí)間僅為16d，70%的患者在30d內(nèi)死亡。

而在HIV陰性患者中，XDR-TB患者的治療效果要好于HIV陽性患者。根據(jù)拉脫維亞對(duì)115例在2000年至2002年開始接受治療的XDR-TB患者的回顧性調(diào)查，70例（61%）治愈或者完成治療，僅3例（3%）死亡，27例（26%）治療失敗。美國1993年至2002年開始治療的64例XDR-TB患者中，死亡21例，20例患者完成治療?？傊?，在綜合條件比較好的情況下，XDR-TB患者的治愈率能達(dá)到50%～60%。

盡管部分患者能夠治愈，但XDR-TB患者的死亡危險(xiǎn)度是MDR-TB患者的5.45倍，痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間比MDR-TB患者要延長(zhǎng)1倍，因此療程更長(zhǎng)。同時(shí)，XDR-TB患者較MDR-TB患者需住院時(shí)間更長(zhǎng)，導(dǎo)致了治療成本的增加。這將給社會(huì)和患者帶來更加沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

6 對(duì) 策

由于XDR-TB對(duì)一線和二線抗結(jié)核藥物均廣泛耐藥，人們不免擔(dān)心結(jié)核病的治療將退回到抗結(jié)核藥出現(xiàn)之前無藥可用的狀態(tài)，結(jié)核病重又成為人們束手無策的白色瘟疫。對(duì)此我們應(yīng)該樹立信心，人類已有控制MDR-TB的成功經(jīng)驗(yàn)，相信同樣能夠戰(zhàn)勝XDR-TB。20世紀(jì)80年代末至90年代初美國最初發(fā)現(xiàn)MDR-TB時(shí)人們也憂心忡忡，后來政府投入了大量資源，鞏固和加強(qiáng)結(jié)核病的監(jiān)控力度，采取標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，實(shí)行嚴(yán)格的控制措施，結(jié)核病的患病率和耐藥率逐年下降。面對(duì)XDR-TB的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，WHO高度重視，2006年10月組織專家成立了“XDR-TB”全球?qū)ｎ}小組，研究、討論對(duì)策，達(dá)成了以下幾點(diǎn)一致意見[4]：

6.1 盡快制定可疑XDR-TB臨床處理指南，對(duì)于可疑的XDR-TB如何進(jìn)行篩查及如何處理，這些問題還沒有指南來指導(dǎo)臨床醫(yī)師。因此，盡快制定可疑XDR臨床處理指南顯得十分重要。

6.2 制定高標(biāo)準(zhǔn)的診斷和治療方案。控制耐藥結(jié)核病發(fā)生和傳播的基礎(chǔ)是快速準(zhǔn)確的早期診斷和針對(duì)菌株耐藥情況進(jìn)行個(gè)體化的治療。然而，目前結(jié)核病的早期診斷和耐藥檢測(cè)技術(shù)不能滿足需要，只有盡快制定高標(biāo)準(zhǔn)的診斷和治療方案，特別是要規(guī)范二線抗結(jié)核藥物的使用，這樣才能盡量遏制XDR-TB的曼延。

6.3 提高實(shí)驗(yàn)室對(duì)XDR-TB的檢測(cè)能力，痰涂片陽性確診結(jié)核病方法雖然簡(jiǎn)單易行，但患者檢出率只有40%～50%，目前痰培養(yǎng)耗時(shí)較長(zhǎng)而且缺乏快速有效的藥敏檢測(cè)方法，更做不到實(shí)時(shí)藥敏檢測(cè)方法，因此要加快結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室快速診斷技術(shù)的研究，使結(jié)核病治療方案具有針對(duì)性。

6.4 加強(qiáng)研究經(jīng)費(fèi)投入。幾十年來，結(jié)核病的診斷治療幾乎沒有進(jìn)步，這與研究經(jīng)費(fèi)的投入密切相關(guān)。美國的統(tǒng)計(jì)顯示，像美國國立衛(wèi)生研究院（NHI）這種積極從事結(jié)核病基礎(chǔ)研究的機(jī)構(gòu)，在結(jié)核病研究上的投入也僅僅是HIV/AIDS研究經(jīng)費(fèi)的5%，甚至少于天花和炭疽投入[4]。經(jīng)費(fèi)的匱乏導(dǎo)致了結(jié)核病研究領(lǐng)域的止步不前，無論是早期診斷、新藥還是疫苗的研究都急需大量的經(jīng)費(fèi)投入，解決結(jié)核病研究經(jīng)費(fèi)方面的問題已經(jīng)迫在眉睫。

6.5 進(jìn)一步完善國家結(jié)核病控制規(guī)劃。在我國對(duì)耐多藥結(jié)核病患者，國家還沒有相關(guān)的免費(fèi)診斷和免費(fèi)治療的政策支持，應(yīng)盡快制定和實(shí)施MDR/XDR-TB患者政府減免醫(yī)療政策，確保患者全療程醫(yī)療費(fèi)用。6.6 XDR-TB患者的強(qiáng)制治療。在結(jié)核病治療中，患者的權(quán)利和義務(wù)應(yīng)該得到保證。但是如果XDR-TB患者拒絕接受治療，將使更多的人暴露于感染XDR-TBR的危險(xiǎn)之下，危害公眾健康，因此，隔防XDRTB和MDR-TB等感染性疾病患者是控制疾病必須采取的措施。2007年1月24日，WHO號(hào)召各國加大結(jié)核病控制力度并對(duì)己出現(xiàn)的XDR-TB病例采取必要的干預(yù)手段，因此本文開頭提到的美國男子被強(qiáng)制隔離治療并追究法律責(zé)任。

7 結(jié)束語

隨著全球氣候和環(huán)境的變化，人類的疾病譜也隨之發(fā)生了巨大的改變，如“非典”、禽流感、甲型H1N1流感、XDR-TB等，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域向人類發(fā)出新的挑戰(zhàn)，已引起國際社會(huì)極大的重視。WHO《2007年世界衛(wèi)生報(bào)告》警告說 ：“現(xiàn)在傳染病在地域間傳播速度之快是史無前例的，治療難度也越來越大?！睘榇耍琖HO提出，“面對(duì)上述危險(xiǎn)，各國必須高度重視全球公共衛(wèi)生目前面臨的威脅?！币虼?，各級(jí)政府和衛(wèi)生行政部門應(yīng)高度重視結(jié)核病，特別是MDR/XDR-TB的控制，并在醫(yī)療和診斷技術(shù)、新藥與疫苗的開發(fā)以及藥品供應(yīng)等領(lǐng)域通力合作，以降低公共衛(wèi)生安全所面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)核病已不僅僅是醫(yī)療衛(wèi)生問題，同時(shí)也是一個(gè)社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題，只有政府重視、多部門合作、全社會(huì)參與，才能真正達(dá)到控制結(jié)核病的目的。

[1]屠德華.試論耐藥結(jié)核病的發(fā)生[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(7):403-405.

[2]World Health Organization.Guidelines for the pogrammatic management of drug-resistant tuberculosis[S].WHO,2006:8-18.

[3]Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB): recommendations for prevention and control,Wkly Epidemiol Rec[S].2006,81:430-432.

[4]World Health Organization. Control of XDR-TB Update on Progress since the Global XDR-TB Task Force Meeting 9-10 October 2006[S].WHO,2007:6-20.