GLUT1與肺癌及肺癌PET顯像的關(guān)系

艾波 綜述 付向?qū)?廖永德 審校

葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter, GLUT）是介導(dǎo)細(xì)胞葡萄糖攝取的主要載體，在人體各組織、細(xì)胞中廣泛存在。其中GLUT1是已知體內(nèi)分布最廣的轉(zhuǎn)運體，在各組織中均存在，在紅細(xì)胞、血腦屏障、胎盤等中有很高的表達(dá)，與代謝密切相關(guān)[1]。GLUT1不但參與葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運的正常生理過程，而且在許多病理情況下出現(xiàn)異常。近年來發(fā)現(xiàn)其與惡性腫瘤直接相關(guān)，是目前腫瘤研究的熱點之一[2]。隨著PET技術(shù)在腫瘤研究中的應(yīng)用，GLUT1與腫瘤關(guān)系的研究得到了進(jìn)一步的推動。本文就GLUT1與肺癌及肺癌的PET顯像的關(guān)系做一綜述。

1 GLUT1結(jié)構(gòu)、功能和分布

目前研究發(fā)現(xiàn)GLUT家族的成員有十幾種，不同的GLUT在體內(nèi)分布和功能均有差異，但其結(jié)構(gòu)具有高度的同源性[3]。GLUT1為跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，有12個跨膜片斷，整個GLUT1被分為25個節(jié)段，其中13個暴露在細(xì)胞內(nèi)外水溶液環(huán)境中的親水性節(jié)段與另外12個埋在細(xì)胞膜內(nèi)的疏水親脂節(jié)段交錯排列，各節(jié)段盤繞成螺旋狀的筒狀結(jié)構(gòu)[4]。GLUT1有兩種構(gòu)型，即外向型和內(nèi)向型。

GLUT1的主要功能為轉(zhuǎn)運葡萄糖跨過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其外向型親水性節(jié)段有葡萄糖結(jié)合位點，葡萄糖入胞時先與外向型葡萄糖結(jié)合位點結(jié)合，然后通過變構(gòu)再與內(nèi)向型結(jié)合以進(jìn)行葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運[5]。此轉(zhuǎn)運過程是順濃度差、不消耗能量的易化擴散過程。GLUT1對葡萄糖分子有很高的親和性，在調(diào)節(jié)細(xì)胞攝取葡萄糖方面發(fā)揮重要作用。GLUT1主要分布在細(xì)胞膜上，同時在胞漿內(nèi)也存在富含GLUT1的囊泡，當(dāng)細(xì)胞對葡萄糖的需求量增多時，GLUT1可從胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜中，加快細(xì)胞對葡萄糖的攝取。GLUT1在細(xì)胞中的這種再分布循環(huán)運動過程與多種調(diào)控機制有關(guān)。

2 GLUT1的調(diào)控

GLUT1除了在紅細(xì)胞、腦組織中表達(dá)較高，在腫瘤組織中也常有高表達(dá)，甚至部分炎性組織如炎性肉芽腫中也出現(xiàn)高表達(dá)。GLUT1表達(dá)的調(diào)控受多種因素的影響，目前研究較多的是乏氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1）對GLUT1的調(diào)控。

2.1 HIF-1對GLUT1表達(dá)的調(diào)控 乏氧是實體腫瘤發(fā)展過程中的普遍現(xiàn)象[6]。造成腫瘤乏氧的原因很多，與實體腫瘤的過快增殖生長引起耗氧量增加、腫瘤組織中血管的生成、血供相對不足等有關(guān)[7]。HIF-1首先于1992年被Semenza等[8]從低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)，是一種轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1是由HIF-1α亞基和HIF-1β亞基構(gòu)成的異二聚體[9]。乏氧條件下HIF-1α水平升高，其轉(zhuǎn)錄激活區(qū)活性增加。乏氧激活的轉(zhuǎn)錄因子通過與乏氧反應(yīng)元件（hypoxiaresponsive recognition element, HRE）結(jié)合而達(dá)到調(diào)控基因的目的。HIF-1α可促進(jìn)腫瘤組織血管生成和腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝相關(guān)的蛋白基因的表達(dá)。GLUT1基因為HIF-1α的靶基因之一，在腫瘤中表達(dá)的上調(diào)與HIF-1α的作用相關(guān)[10]。宋光耀等[11]研究GLUT1與HIF-1α的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)GLUT1 mRNA與HIF-1α mRNA的表達(dá)密切相關(guān)（r=0.6313,P＜0.01）。

2.2 其它因素對GLUT1的調(diào)控 對葡萄糖代謝有調(diào)節(jié)作用的因素大多也調(diào)控GLUT1，如甲狀腺素、雌孕激素、胰島素、糖原及生長因子等，均通過不同途徑對GLUT1在細(xì)胞上的表達(dá)及在細(xì)胞內(nèi)的再分布產(chǎn)生影響。如胰島素可通過有絲分裂原活化激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和三磷酸肌醇（phophatidylinositol-3, PI3）激酶信號途徑提高GLUT1的表達(dá)。有研究[12,13]發(fā)現(xiàn)某些抑癌基因能抑制GLUT表達(dá)，減低其活性，有報道認(rèn)為p53可下調(diào)GLUT1的表達(dá)。

3 GLUT1與肺癌

無法調(diào)控的細(xì)胞增殖是腫瘤最主要的特征，而細(xì)胞數(shù)的增多導(dǎo)致細(xì)胞耗氧量增加，能量代謝增高。與良性病變及正常的細(xì)胞相比，惡性瘤細(xì)胞對葡萄糖的攝取增加，對葡萄糖的代謝率增加。大量研究[14-16]表明惡性腫瘤細(xì)胞中往往異常高表達(dá)GLUT1。GLUT1與肺癌的關(guān)系密切，在肺癌組織中可檢測到GLUT1并且常呈高表達(dá)[17,18]。Kurata等[19]采用定量RT-PCR技術(shù)檢測35例肺癌患者的原發(fā)性肺腫瘤和正常肺組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLUT1 mRNA在前者中的表達(dá)明顯高于后者。由此可見，GLUT1作為介導(dǎo)細(xì)胞葡萄糖攝取的主要載體參與了肺癌細(xì)胞對葡萄糖的過度攝取過程，并在肺癌組織的高代謝狀態(tài)中有著重要作用。

GLUT1在肺癌中的過度表達(dá)，是惡性細(xì)胞對其所處的特殊微環(huán)境的一種適應(yīng)性反應(yīng)。癌組織過快生長、體積迅速增大，其血供、氧供等能量供應(yīng)相對不足，尤癌巢中心部位缺血、缺氧更嚴(yán)重。研究[20]表明GLUT1在肺癌中的高表達(dá)與HIF-1的正調(diào)控作用密切相關(guān)。GLUT1的表達(dá)與肺癌的大小有關(guān)，腫瘤越大，其表達(dá)越高，且在癌巢中心的表達(dá)比邊緣更高[21]。GLUT1的表達(dá)與肺癌的分化程度也有關(guān)[22]，分化程度越低其GLUT1表達(dá)越強。此外GLUT1的表達(dá)與肺癌的組織學(xué)類型有關(guān)[21,23]。肺鱗癌中GLUT1染色陽性細(xì)胞率常高于腺癌，小細(xì)胞肺癌亦高表達(dá)，但細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar lung cancer, BAC）的GLUT1表達(dá)低，可能與BAC較特殊的發(fā)生和生長方式導(dǎo)致其腫瘤結(jié)構(gòu)相對松散且生長速度遠(yuǎn)慢于其它類型的肺癌有關(guān)。GLUT1的表達(dá)與肺癌的預(yù)后相關(guān)。王昆等[24]對GLUT1表達(dá)與I期和II期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的GLUT1的表達(dá)明顯高于無轉(zhuǎn)移組，而GLUT1高表達(dá)組的生存率較低表達(dá)組明顯下降，表明GLUT1的表達(dá)與肺癌細(xì)胞的侵襲性生長相適應(yīng)，肺癌細(xì)胞生長越旺盛，侵襲性越強，GLUT1表達(dá)越高，預(yù)后越差。

4 GLUT1與肺癌FDG PET顯像

正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）是一種現(xiàn)代核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，利用放射性核素示蹤技術(shù)顯像，反映臟器的功能、血流和代謝的變化。與CT、MRI不同，PET顯像是從分子水平反映腫瘤組織中的生化變化和代謝現(xiàn)象[25]。18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）是用放射性核素18F標(biāo)記的葡萄糖類似物，是當(dāng)前腫瘤PET顯像中最常用的顯像劑[26]。腫瘤細(xì)胞濃集FDG，在PET顯像上惡性腫瘤表現(xiàn)為放射性攝取增高的陽性病灶。由于FDG是從腫瘤細(xì)胞代謝特性出發(fā)設(shè)計的顯像劑，從分子水平反映腫瘤的存在和狀況，因此FDG PET顯像對于腫瘤具有很高的診斷敏感性。FDG PET最早即被用于肺癌的診斷[27]，其在鑒別肺部腫塊良、惡性及評價其惡性程度、判斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、輔助肺癌的臨床分期和評估肺癌治療的療效及預(yù)后等方面均發(fā)揮重大作用，在肺癌中的研究和應(yīng)用日益廣泛。GLUT1與肺癌的FDG PET顯像有密切關(guān)系，許多研究[28,29]表明肺癌中GLUT1表達(dá)的上調(diào)在FDG的攝取率增高中有重要作用。

FDG是葡萄糖的類似物，具有和葡萄糖相同的進(jìn)入細(xì)胞的途徑和方式[30]，GLUT1亦介導(dǎo)其跨膜轉(zhuǎn)運。FDG入胞后經(jīng)己糖激酶作用變成FDG-6-磷酸鹽，因其無法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為果糖形式而“陷”入腫瘤細(xì)胞中，從而造成FDG的濃集，PET顯像學(xué)中一般采用半定量分析指標(biāo)－標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard uptake value, SUV）來衡量病灶FDG攝取程度。SUV越大，病灶的FDG攝取量越高。SUV與腫瘤的組織學(xué)類型、分化程度、腫瘤的大小及轉(zhuǎn)移等相關(guān)。Higashi等[22]報道，在非小細(xì)胞肺癌中GLUT1表達(dá)陽性的區(qū)域與SUV相關(guān)（r=0.658, P＜0.01），GLUT1的高表達(dá)加快了腫瘤細(xì)胞對葡萄糖和FDG的攝取，導(dǎo)致SUV高。王昆等[24]提出對Ib和II期NSCLC患者，若腫瘤組織中GLUT1高表達(dá)且術(shù)前FDG PET檢查SUV高者，即使術(shù)后證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也傾向于進(jìn)行包括化療在內(nèi)的綜合治療，以提高其生存率。

5 結(jié)語

GLUT1作為介導(dǎo)細(xì)胞葡萄糖攝取的主要轉(zhuǎn)運體，在機體細(xì)胞正常的能量攝取與代謝方面具有重要的生理作用，同時也直接參與了腫瘤等病理過程。GLUT1的表達(dá)受多種因素調(diào)控，HIF-1有重要的正調(diào)控作用，HIF-1是已知的在腫瘤乏氧情況下發(fā)揮強大生物活性作用以提高腫瘤組織對缺氧耐受性的重要乏氧誘導(dǎo)因子之一[31]。HIF-1α可上調(diào)GLUT1基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而使其在腫瘤組織中呈高表達(dá)。

GLUT1與肺癌關(guān)系密切，在肺癌組織中過度表達(dá)，且與腫瘤的大小、分化程度及組織學(xué)類型相關(guān)。GLUT1與肺癌的FDG PET顯像密切相關(guān)，直接參與了肺癌細(xì)胞對FDG的攝取，其表達(dá)與病灶的SUV呈正相關(guān)。GLUT1的高表達(dá)和高SUV常預(yù)示肺癌的惡性程度高、預(yù)后差。GLUT1是肺癌組織能量代謝的重要作用因子，對于進(jìn)一步揭示肺癌的生物學(xué)特性有重要意義。