鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特點及治療現(xiàn)狀

李建文

山東省濰坊市人民醫(yī)院放療科（261041）

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤是除韋氏環(huán)外[1]中國最常見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-Hogkin lymphoma，NHL）之一，占全部惡性淋巴瘤的2%～10%[2]。歐美的鼻腔NHL以B細(xì)胞來源多見，而中國的鼻腔NHL以NK、T細(xì)胞淋巴瘤多見，B細(xì)胞淋巴瘤少見[3]。在1994年版修訂的歐美淋巴瘤分類中，把來源于外周T細(xì)胞及NK細(xì)胞的原發(fā)鼻腔NHL命名為血管中心細(xì)胞淋巴瘤[4]。在世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴類腫瘤性疾病的分類中命名為鼻腔、鼻腔型NK/T細(xì)胞淋巴瘤[5]。

1 流行病學(xué)

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病具有明顯的地區(qū)和性別差異。亞洲和南美洲高發(fā)，黃種人較白種人發(fā)病率高。確切的發(fā)病率未見報道。男性多于女性，男女比例為2∶1，中位發(fā)病年齡為44歲[6]。

2 病因及發(fā)病機制

確切病因不明。Peh等[7]認(rèn)為EB病毒（EBV）與該病的關(guān)系密切，而且這種關(guān)系與腫瘤發(fā)生部位及種族無明顯相關(guān)性。NHL的p53基因突變極少見，但鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤p53基因突變率較高，且具有地域相關(guān)性，墨西哥患者p53突變率24%，為錯義突變，中國和日本高達47.6%，為沉默突變[8]。表明p53突變率及突變方式與地理環(huán)境及種族有關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

臨床以好發(fā)于面部中線并伴有毀損性為其特點。早期主要發(fā)生于鼻腔內(nèi)，特別是下鼻甲及鼻中隔等處的黏膜，也可發(fā)生于鼻腔外側(cè)壁及鼻咽、口咽，以后逐漸向附近的副鼻竇、上鄂、鼻咽部及頸部淋巴結(jié)播散，甚至向皮膚、胃腸道、骨髓、肺、睪丸等播散。

3.1 局部癥狀

臨床表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為進行性鼻塞，少數(shù)有血涕、鼻及鼻背隆起、惡臭、頸淋巴結(jié)腫大、眼癥狀、口腔潰瘍或包塊、顱神經(jīng)癱瘓、聲嘶、鼻黏膜糜爛、壞死、鼻中隔穿孔及口腔硬腭骨質(zhì)破壞穿孔、甚至鼻骨塌陷等。

3.2 局部侵犯

鼻腔病灶可由鼻腔一側(cè)向另一側(cè)及副鼻竇、硬腭、鼻咽部等鄰近組織浸潤播散。

3.3 系統(tǒng)性播散

一部分鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤系統(tǒng)播散患者可表現(xiàn)為嗜血細(xì)胞綜合癥或骨髓廣泛浸潤的白血病表現(xiàn)，且病程進展快，預(yù)后相對較差。

3.4 B癥狀

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤各型均可出現(xiàn)B癥狀，如發(fā)熱、消瘦、盜汗等。有B癥狀的患者，中國報道為33%[6]，而美國為10%[9]。

4 分 期

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的分期目前仍采用Ann Arbor分期法。ⅠE～ⅡE期占60%～90%。但ⅠE期對局部病變的侵犯范圍沒有進一步分類，不能反映病變的廣泛程度和累計范圍，有作者[10]建議將ⅠE期分為局限期（未超腔）和廣泛期（超腔）。日本學(xué)者主張用美國醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（American Joint Committee，AJC）提出的TNM分期系統(tǒng)，此分期能較好地反映局部腫瘤的浸潤情況及與預(yù)后的關(guān)系，但國際上未通用。

5 病理特點及免疫組織化學(xué)表現(xiàn)

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤約80%來源于真正的NK細(xì)胞，10%～30%來源于γδαβ T細(xì)胞。在病理形態(tài)上表現(xiàn)為非均質(zhì)性、大小不等，形態(tài)為小、中或大細(xì)胞混合，細(xì)胞核復(fù)雜或多態(tài)性，極少見大細(xì)胞、免疫母細(xì)胞或間變大細(xì)胞。混合性炎細(xì)胞增多，區(qū)域壞死常見。特征表現(xiàn)為血管中心性病變，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞侵犯小血管壁或血管周圍組織，導(dǎo)致組織缺血和廣泛壞死。腫瘤壞死導(dǎo)致炎性反應(yīng)，鏡下可見較多的急性或慢性反應(yīng)性炎性細(xì)胞，而少見腫瘤細(xì)胞。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生與EB病毒感染有關(guān)，80%～100%的患者EBV陽性，免疫組織學(xué)和EBV檢查可幫助其病理診斷。相反，只有15%～40%的鼻腔型NK/T細(xì)胞淋巴瘤EBV陽性。

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達NK細(xì)胞或T細(xì)胞抗原，CD2和CD56常為陽性；表面CD3常陰性，但胞質(zhì)CD3陽性；CD5、CD7和CD8可陽性或陰性；激活NK細(xì)胞標(biāo)志物CD21可陽性。NK細(xì)胞來源大部分缺乏T細(xì)胞抗原受體，而T細(xì)胞來源則有T細(xì)胞基因重組。免疫組織化學(xué)檢查能明顯提高鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤病理診斷的準(zhǔn)確性。

6 治療及預(yù)后

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤有超出鼻腔侵犯鄰近組織和器官的傾向，病情進展快，治療上應(yīng)根據(jù)不同的分期，合理選用放、化療為主的綜合治療方案。原則上ⅠE未超腔者單純放療，ⅠE超腔者和ⅡE期以后者放療合并全身化療。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤主要治療失敗原因為遠(yuǎn)處結(jié)外器官受侵，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)極少見。

由于鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤對放射治療敏感，所以放射治療仍然是早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療手段。大部分研究報道，Ⅰ期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤以放射治療為主，能取得較好的生存率，5年總生存率42%～91%[11]。此外，局限Ⅰ期預(yù)后明顯優(yōu)于超腔Ⅰ期[12]。

鼻腔NK/T細(xì)胞瘤對化療抗拒，單純化療或首程化療近期療效較差?；煘槭壮讨委煏r，化療CR率僅為0%～40%[13]。相反，彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤化療的CR率可達60%～80%。化療未能顯著改善早期鼻腔NK/T細(xì)胞瘤的生存率，對常規(guī)化療藥物的抗拒可能與鼻腔淋巴瘤p53基因突變和多藥耐藥基因表達有關(guān)[14]。由于腫瘤對化療抗拒，晚期鼻腔NK/T細(xì)胞瘤的預(yù)后極差?；煼桨敢訡HOP、BACOP為主。放療、化療的順序尚無定論，一般多在放療前或后進行，放、化療同時應(yīng)用并發(fā)癥較重，臨床應(yīng)用較少。

放射治療靶區(qū)：腫瘤局限于一側(cè)鼻腔，未侵犯鄰近器官或組織結(jié)構(gòu)（局限Ⅰ期），照射靶區(qū)應(yīng)包括雙側(cè)鼻腔、雙側(cè)前組篩竇和同側(cè)上頜竇。腫瘤超出鼻腔時（廣泛ⅠE期），靶區(qū)應(yīng)擴大至受累的鄰近器官或結(jié)構(gòu)，如果前組篩竇受侵，應(yīng)包括同側(cè)后組篩竇。如果原發(fā)腫瘤臨近后鼻孔或侵犯鼻咽，靶區(qū)應(yīng)該包括鼻咽。ⅡE期在原發(fā)病灶和受侵器官或結(jié)構(gòu)照射時，需同時做雙頸照射。Ⅲ～Ⅳ期化療后放射治療，靶區(qū)包括原發(fā)灶和區(qū)域淋巴引流區(qū)。腫瘤照射劑量DT50Gy，預(yù)防照射劑量40～45Gy。

[1] 李曄雄,高遠(yuǎn)紅,袁志勇,等.國際預(yù)后指數(shù)在韋氏環(huán)非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后意義[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2002,11(2)：105-110.

[2] Hu WH,Chen M,Sun Y,et al.Multivariate prognostic analysis of stage I(E) primary non-Hodgkin' s lymphomas of the nasalcavity[J].Am J Clin Oncol,2001,24(3)：286-289.

[3] Liang R,Todd D,Chan TK,et al.Treatment outcome and prognostic factors for primary nasal lymphoma[J].J Clin Oncol,1995,13(3)：666-670.

[4] Harris NL,Jaffe ES,Stein H,et al. Arevised European-American classify cation of flymphoid neoplasmsaprosal from the International Lymphoma Study Group[J]. Blood,1994,84(5)：1361-1392.

[5] Jaffe ES,Harri S,Diebold J,et al. Wordhealth thorganization classification of neoplastic disease of the hematopoietic and lymphoidtissus aprogress report[J].Am J Clin Pathol,1999,111(Suppl 1)：S8-S12.

[6] Li YX,Coucke PA,La JM,et al.Primary nonHodgkin' s lymphoma of the nasal cavity[J].Cancer,1998,83(3)：449-456.

[7] Peh SC,Quen QW.Nasal and nasaltype nature killer(NK)/T cell lymphoma inmunophenotype and Epstein Barry virus(EBV)association[J].Med J Malaysia,2003,58(2)：196-204.

[8] Li T,Hongyo T,Syaifudin M,et al.Mutations of the P53 gene in nasal NK/T cell lymphoma[J].Lab Invest,2000,80(4)：493-499.

[9] Logsdon MD,HaCS,KavadiVS,et al.Lymphoma of the nasal cavity and paranasal sinuses improved outcome and altered prog-nostic factors with combined modality therapy[J].Cancer,1997,80(3)：477-488.

[10] Liyx M,Coucke PA,Li JY,et al.Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nasal cavity：prognostic significance of paranasal extension and the role of radiotherapy and chemotherapy[J].Cancer,1998,93(3)：449.

[11] 李曄雄,姚波.鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特點及治療[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2004,13(3)：471.

[12] 張小建,蔣國梁,曹軍寧.鼻腔非霍奇金淋巴瘤的綜合治療[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2000,9(2)：162-165.

[13] Cheung MM,Chan JK,Lau WH,et al. Earlystage nasalNK/T cell lymphoma clinical outcome,prognostic factors,and the effect of treatment modality[J].Int J Radiat Oncol Biolphys,2002,54(2)：180-190.

[14] Li T,Hongyo T,Syaifudin M,et al. Mutations of the p53 gene innasal NK/T cell lymphoma[J].Lab Invest,2000,80(4)：493-499.