甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物預(yù)防酒精性肝硬化患者抗結(jié)核治療致肝損害20例

邱邦東

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院感染科，四川 宜賓 644000)

抗結(jié)核治療需要聯(lián)合和長療程用藥，且主要抗結(jié)核病藥都有肝毒性，治療中常出現(xiàn)肝損害，甚至發(fā)生藥物性肝衰竭。我國酒精性肝病的發(fā)病率及其在所有肝病中的比例均逐年增加[1]。酒精性肝病患者服用抗結(jié)核病藥時肝損害的發(fā)生率明顯增加[2]，可導(dǎo)致治療不規(guī)律，從而引起耐藥和治療失敗。筆者用甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物預(yù)防酒精性肝硬化患者抗結(jié)核治療所致肝損害，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取宜賓市第二人民醫(yī)院住院的酒精性肝硬化合并肺結(jié)核患者37例，診斷符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[3]、《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[4]和《酒精性肝病診療指南》[5]的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);其中男33例，女4例;年齡29～78歲，中位年齡45歲;均為肝硬化代償期。將37例患者隨機(jī)分為兩組，對照組17例，治療組20 例，平均年齡分別為(44±16.3)歲和(46±18.1)歲。兩組的年齡、病情及肝功能相似(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療及觀察方法

兩組患者均給予2HRZE/4HR方案抗結(jié)核治療，即異煙肼(H)0.3 g，利福平(R)0.45 g，吡嗪酰胺(Z)1.5 g ，乙胺丁醇(E)0.75 g，均每日1次。對照組加服肌苷片0.2 g，治療組加服甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物150 mg，均每日3次。于治療前、治療1個月內(nèi)每周、治療1個月后每2周檢查肝功能，如出現(xiàn)癥狀及時就診查肝功能。在出現(xiàn)肝損害的患者中，當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)在3倍正常值上限(ULN)以下者，繼續(xù)服用抗結(jié)核病藥;當(dāng)患者出現(xiàn)明顯肝損害相關(guān)的臨床癥狀，ALT或AST不小于3倍ULN或血清總膽紅素(TBIL)不小于2倍ULN者，則立即停用抗結(jié)核病藥。對肝損害的患者均立即加強(qiáng)保肝治療，同時縮短肝功能監(jiān)測時間，并密切觀察臨床表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，計量資料采用 t檢驗。

2 結(jié)果

兩組在治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生?？菇Y(jié)核治療后，對照組和治療組肝功能損害發(fā)生率分別為52.94%(9/17)和20.00%(4/20)，ALT或 AST不小于 3倍 ULN的發(fā)生率分別為35.29%(6/17)和 5.00%(1/20)，治療組均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

3 討論

近年來，由于我國對藥物肝毒性的危險性缺乏足夠認(rèn)識，以及受其臨床表現(xiàn)和診斷的非特異性等因素影響，藥物性肝損害的發(fā)病呈上升趨勢，而使用抗結(jié)核病藥是主要原因之一[6－7]，尤其是對于合并酒精性肝病的患者[8]。其機(jī)制可能主要與過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)有關(guān)。過敏反應(yīng)所致肝損害與藥物劑量無明顯關(guān)系，主要是免疫性損傷。毒性反應(yīng)與藥物劑量有關(guān)，主要是藥物本身或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性、壞死或膽汁排泄障礙。藥物之間的相互作用也可能會促進(jìn)肝損害的發(fā)生。同時，在肺結(jié)核患者中肝結(jié)核的發(fā)病常被臨床醫(yī)生忽視，而肝結(jié)核本身可引起肝細(xì)胞的變性、壞死[9－11]。厲有名等[12]對浙江省流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果表明，酒精性肝病的發(fā)病率為4.30%，其中酒精性肝硬化為0.68%，由于患者肝臟的各種儲備功能明顯下降，因而在抗結(jié)核治療中肝組織負(fù)擔(dān)加重，促使了肝損害的發(fā)生。

甘草酸二銨是甘草有效成分的提取物，具有較強(qiáng)的抗炎、降酶、解毒、促進(jìn)膽紅素代謝及改善肝功能等作用，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物甘草次酸與類固醇代謝酶親和力大于類固醇，阻礙了體內(nèi)皮質(zhì)醇的滅活，從而具有抗過敏以及免疫調(diào)節(jié)等類皮質(zhì)激素樣作用，多年來已廣泛應(yīng)用于肝病的治療。但甘草酸二胺是高極性、親水性大分子物質(zhì)，口服時腸道吸收較少，生物利用度較低，故影響其療效。甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物(商品名天晴甘平，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)是由甘草酸二銨和磷脂酰膽堿形成的復(fù)合物，而磷脂酰膽堿不僅是體內(nèi)必需的磷脂，而且是生物膜的重要成分，與肝細(xì)胞膜有較高的親和性，從而提高了甘草酸二銨的生物利用度，同時又具有保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用。

本研究結(jié)果顯示，對酒精性肝硬化合并肺結(jié)核的患者在抗結(jié)核治療中使用甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物，可預(yù)防和減輕肝損害的發(fā)生，療效確切，安全性好。由于此類患者抗結(jié)核治療中肝損害的發(fā)生率較高，而且缺乏特異性治療措施，故需要預(yù)防其發(fā)生?？菇Y(jié)核治療前，應(yīng)常規(guī)檢查肝炎標(biāo)志物及肝臟影像學(xué)等，并評估肝臟儲備功能;詳細(xì)詢問既往肝病史、藥物過敏史以及可引起或促進(jìn)肝損害的基礎(chǔ)疾病等。對于酒精性肝硬化，在抗結(jié)核治療時即使肝功能正常也應(yīng)同時給予保肝治療，并密切觀察臨床表現(xiàn)以及監(jiān)測肝功能，特別是在抗結(jié)核強(qiáng)化治療階段;應(yīng)盡量選用肝毒性較小的聯(lián)合治療方案;有條件者可行肝活檢，了解肝組織學(xué)改變以指導(dǎo)臨床;避免其他加重肝臟負(fù)擔(dān)的因素;并讓患者知情同意，了解抗結(jié)核病藥的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時就診。

[1]莊 輝.酒精性肝病的流行病學(xué)[J].中華肝臟病雜志，2003，11(11):698.

[2]Fernandez－Villar A，Sopena B，F(xiàn)ernandez－Villar J，et al.The influence of risk factors on the severity of anti－tuberculosis drug－induced hepatotoxicity[J].Int J Tuberc Lung Dis，2004，8(12):1499 －1505.

[3]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(2):70 －74.

[4]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007，27(11):765 －767.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南(2006年2月修訂)[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2007，12(4):268－270.

[6]許 彪，何衛(wèi)平，張愛民，等.兩種國際診斷標(biāo)準(zhǔn)對230例藥物性肝損害診斷的分析比較[J].中華肝臟病雜志，2007，15(12):926－929.

[7]劉曉燕，王慧芬，胡瑾華，等.47例藥物性肝衰竭患者臨床分析[J].肝臟，2008，13(5):368 －371.

[8]邱 鳴，杜榮輝.酒精性肝病抗結(jié)核方案的選擇[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2003，26(9):572 －573.

[9]曹兵生，張 蕊，黎曉林，等.肝結(jié)核超聲動態(tài)造影表現(xiàn)及其病理基礎(chǔ)[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(7):657 －660.

[10]王洪林，陳 翔，李 堅，等.13例肝結(jié)核臨床分析[J].中華肝臟病雜志，2006，14(2):108 －113.

[11]常家聰，劉 戈，戚士芹，等.肝結(jié)核的病理特征與臨床相關(guān)問題探討[J].中國綜合臨床，2003，19(10):928 －929.

[12]厲有名，陳衛(wèi)星，虞朝輝，等.浙江省酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查概況[J].中華肝臟病雜志，2003，11(11):647 －649.