肝腎綜合征的內(nèi)科治療進展?fàn)顟B(tài)綜述

梁旭日

廣西玉林市第四人民醫(yī)院（537000）

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是重癥肝病患者在無腎臟原發(fā)病變的情況下發(fā)生的一種進行性功能性腎功能衰竭。是重癥肝病晚期患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率高達60%～80%。重癥肝病患者一旦并發(fā)HRS則預(yù)后極差，病死率極高，是重癥肝病最常見的直接死亡原因之一。近年來，國內(nèi)外對HRS的研究尤為深入，對其發(fā)病機制及治療進行了廣泛探索，取得了長足的進展，本文就HRS的內(nèi)科治療的一些進展?fàn)顟B(tài)作一綜述。

1 內(nèi)科治療的理論依據(jù)

HRS的主要病理生理特點是內(nèi)臟小動脈明顯擴張和全身動脈低血壓，引起腎臟血管強烈收縮導(dǎo)致腎小球濾過率下降[1]。目前認(rèn)為，HRS的發(fā)生是由于腎血管收縮而造成的腎臟明顯低灌注的結(jié)果，腎臟的低灌注是動脈循環(huán)灌注不足的表現(xiàn)，而后者的出現(xiàn)是全身動脈擴張的表現(xiàn)[2,3]。而肝硬化時腎功能損害的原因未明，可能由于嚴(yán)重的肝功能障礙而導(dǎo)致的腎臟血流動力學(xué)改變。腎臟血流動力學(xué)改變的主要特征有腎內(nèi)血管收縮、腎血流重新分布、血流自腎皮質(zhì)向髓質(zhì)分流、腎皮質(zhì)缺血、腎入球小動脈收縮、腎小球濾過率（GFR）下降。隨著肝硬化病程進展，腎血管收縮逐漸加劇，腎血管阻力顯著增加，導(dǎo)致腎血流灌注量和腎小球濾過率降低，最終導(dǎo)致進行性少尿、無尿、血肌酐及尿素氮升高，發(fā)生HRS[4]。由于HRS發(fā)病的直接原因是腎內(nèi)血管收縮，故內(nèi)科綜合治療主要針對其原發(fā)病及誘發(fā)原因、有效循環(huán)血容量不足、腎內(nèi)血循環(huán)異常、內(nèi)毒素血癥等進行治療。雖然目前認(rèn)為HRS最有效的是肝移植，但其費用昂貴及肝源有限，限制了它的應(yīng)用，而且不是所有患者都有移植指征，同時相當(dāng)一部分患者在接受肝移植前已死亡，使患者獲得肝移植的機會大為減少。因此，改善腎功能、延長生存期仍是目前治療的重點，而藥物治療仍是治療HRS的主要手段。

2 內(nèi)科治療的具體方法

2.1 針對原發(fā)病HRS誘因的治療

由于重型肝炎引起的肝衰竭具有病情重、發(fā)展快、癥狀復(fù)雜，病死率高，故應(yīng)積極治療，并遵循以下3個原則[5]：①早診斷、早治療；②采用綜合措施（藥物、人工肝及肝移植）治療；③積極防治各種并發(fā)癥。而防治HRS的誘因包括避免大量放腹水和過度利尿，避免使用或慎 用腎毒藥物，同時防治消化道出血、感染、低血壓、低血容量及電解質(zhì)紊亂等。晚近有報道[6]，70%～100%的Ⅰ型HRS患者存在1種以上的誘因，主要包括細(xì)菌感染、大量排放腹水而未靜脈滴注白蛋白、上消化道出血和急性酒精性肝炎等。故積極有效地抗感染治療和早期滴注足量白蛋白可有效降低Ⅰ型HRS發(fā)生率并提高存活率[7]。有研究表明，接受足量白蛋白滴注的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）患者，HRS發(fā)生率、住院時間及3個月內(nèi)病死率均顯著降低[8]。提示防止各種誘因在HRS治療中具有重要地位。

2.2 擴容治療

目前認(rèn)為擴容治療不能根本解決系統(tǒng)循環(huán)及腎血流動力學(xué)的變化，但可作為HRS的基礎(chǔ)治療[9]。一般認(rèn)為，HRS血液動力學(xué)屬低排高阻型或由過度利尿，大量放腹水、出血等引起血容量減少因素時，可試用擴容治療。擴容治療包括靜脈滴注全血、血漿、白蛋白、低分子右旋糖酐或代血漿等。國內(nèi)有報道，在補液的同時，使用大劑量呋塞米加多巴胺治療獲得較好效果，甚至可阻止腎功能衰竭的發(fā)生。具體方案為：①呋塞米首次劑量200～500mg靜脈緩慢注射，觀察1～2h如無尿量增多，立即加倍重復(fù)使用；②低分子右旋糖酐500mL+20%甘露醇250mL+多巴胺20～40mg靜脈滴注，1次/d，滴注完畢后靜注呋塞米40～80mg；③654-2 80～100mg、多巴胺10～20mg+10%葡萄糖液500mL靜脈滴注，滴注完畢后靜注呋塞米20～40mg；④多巴胺、呋塞米各20mg注入腹腔，逐步增大劑量，最大量分別可達200mg。值得注意的是，液體入量應(yīng)限制于500～1000mL，過度擴容可引起肺水腫、曲張的靜脈破裂出血或加重稀釋性低鈉血癥等危險，故擴容時應(yīng)嚴(yán)密觀察生命體征變化，宜根據(jù)臨床狀況（尿量、血壓、血肌酐等）及中心靜脈壓作為監(jiān)測指標(biāo)以掌握擴容量。此外，采用自身腹水回輸（SACR）治療HRS，達到提高血漿膠體滲透壓，增加有效循環(huán)血量，可減輕腹水對腎血管壓迫，提高腎小球濾過率。

2.3 藥物治療

目前認(rèn)為，改善腎血流量的血管活性藥物的應(yīng)用是惟一對HRS內(nèi)科治療有一定療效的方法[10]。其基本原理是使內(nèi)臟過度舒張的動脈血管床收縮，從而改善循環(huán)功能，并進一步抑制內(nèi)源性收縮血管系統(tǒng)活性，最終達到增加腎血流量和增加腎灌注的目的[11]。

2.3.1 腎血管擴張劑

①多巴胺：大劑量收縮血管，但用小劑量3～5μg/(kg·min)可擴張腎血管，增加腎血管有效血漿灌注，提高腎小球濾過率及尿鈉排泄，單獨應(yīng)用或與白蛋白合用對腎功能無改善時，與縮血管藥物合用，可明顯改善腎功能[12]。李定國等[13]研究發(fā)現(xiàn)，用非加壓劑量的多巴胺10～20mg/d，1～2μg/(kg·min)，5d一個療程，可擴張腎血管，增加腎血液量，調(diào)節(jié)腎小球和腎小管功能，增加有效GFR及鈉排泄，用于Ⅱ型HRS效果明顯。然而，韋志明[14]研究提示，小劑量多巴胺對HRS急性腎功能不全無效，而大劑量則通過增加內(nèi)臟血流及門靜脈壓使高動力循環(huán)狀態(tài)惡化，因此，多巴胺只能作為應(yīng)用縮血管藥時的輔助用藥。②前列腺素E1（PGE1）：可降低門靜脈壓力，改善高動力循環(huán)，促進干細(xì)胞再生，降低內(nèi)毒素、血栓素、白細(xì)胞三烯等縮血管物質(zhì)對腎血管的作用，并可直接擴張腎血管，加強緩激肽的擴血管作用，增加腎臟血流量，改善肝功能，具有肝腎同治的效果。早期應(yīng)用HRS發(fā)生率低，對防治Ⅱ型HRS有重要意義[13]。但該類藥物目前仍屬探索階段，尚有待臨床試驗證實。

2.3.2 血管收縮劑

由于HRS發(fā)病的主要原因是門脈高壓引起的內(nèi)臟血管擴張，故人們嘗試用血管收縮劑，包括垂體加壓素類似物（特利加壓素和鳥氨酸加壓素）、生長抑素類似物（奧曲肽）和α1受體激動劑（去甲腎上腺素和甲氧胺福林）等治療HRS并取得明顯的效果[15]。Arroyo等[16]報道，用特利加壓素治療發(fā)現(xiàn)腎功能改善占58%。Gines等[17]應(yīng)用特利加壓素每12h靜脈注射1mg，療程15d，腎功能及體循環(huán)血流動力學(xué)明顯好轉(zhuǎn)，臨床預(yù)后改善，且對該藥敏感的少數(shù)患者可再次發(fā)生HRS，但再次治療仍有效。鳥氨酸加壓素雖然有效，但因其易引起缺血并發(fā)癥，目前基本不用或十分謹(jǐn)慎應(yīng)用[18]。Angeli等[19]報道，在擴容基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽及甲氧胺福林治療HRS 5例，顯示所有患者的腎血漿流量、腎小球濾過率及尿鈉排泄量明顯改善。晚近研究顯示，血管收縮劑與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用對HRS治療作用明顯優(yōu)于單用血管收縮劑[20]。有報道[21]，在特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療的Ⅰ型HRS中，52%患者腎功能恢復(fù)正常（血肌酐降低至正常水平）。Wong等[22]報道，靜脈滴注奧曲肽聯(lián)合口服甲氧胺福林（米多君）加白蛋白靜脈滴注可以改善腎功能。Duvoux等[23]用去甲腎上腺素與白蛋白加呋噻米治療Ⅰ型HRS，效果較好，83%的患者HRS恢復(fù)，恢復(fù)的平均時間為7d，顯示去甲腎上腺素的療效與特利加壓素相比無明顯差異。Shama等[24]還發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素對相對高肌酐清除率和平均動脈壓，低血清腎素水平的Ⅰ型HRS療效較好。然而，一些研究已證實，特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療對患者3和6個月生存率無明顯改善，推測與特利加壓素不能改善肝臟疾病的預(yù)后有關(guān)[25]。此外，特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療Ⅱ型HRS雖可降低患者血肌酐水平，但停藥后大部分患者復(fù)發(fā)，故對Ⅱ型HRS的治療效果不如Ⅰ型[26]。

2.3.3 其他藥物

晚近有報道，鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶抑制劑，α受體阻滯劑、心鈉素、抗氧化劑、腎上腺皮質(zhì)激素等對HRS有一定的治療作用，但這些藥物真正的治療效果仍有待積累資料。

2.4 腎臟替代治療

該方法既是治療手段也是預(yù)防HRS的有效措施，在患者尿量尚正常時針對重度黃疸行透析治療有助于防止HRS的發(fā)生。同時透析治療也可為肝移植創(chuàng)造條件，延長待肝時間。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是近年在血液透析基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型血液凈化技術(shù)，是治療急、慢性腎功能衰竭的有效方法，對HRS也有一定的療效。Capling等[27]報道4例HRS行CRRT等待肝移植患者，平均生存期236d。晚近更多的替代治療推崇分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS），即在傳統(tǒng)的血液透析基礎(chǔ)上增加了白蛋白循環(huán)裝置，通過白蛋白的吸附作用有選擇性地清除體內(nèi)的代謝廢物。目前認(rèn)為，MARS可以清除TNF、IL-6等細(xì)胞因子，對減輕炎性反應(yīng)和改善腎內(nèi)血液循環(huán)是有益的。一些患者經(jīng)MARS治療后，無論是肝性腦病，還是肝臟合成功能都有明顯改善，可以提高短期生存率。但MARS也只是一種過渡性支持治療，多選擇用于等待肝移植治療的患者[28]。同時由于其價格昂貴，臨床難以推廣，更多的優(yōu)點仍需臨床總結(jié)。

2.5 其他治療方法

晚近認(rèn)為，肝硬化腹水患者在使用利尿劑時，不應(yīng)根據(jù)鈉潴留及稀釋性低鈉的傳統(tǒng)觀念給予限鈉治療[29]。主張對HRS患者應(yīng)用高滲鈉治療，聯(lián)合膠體溶液，促使血鈉及滲透壓上升、血容量增加，從而緩解HRS的病理改變，有望提高HRS患者的生存期[30]。劉建軍等[31]研究發(fā)現(xiàn)，低鈉是HRS的主要原因，應(yīng)用高滲NaCl（3%）治療17例，收到了顯著效果，顯示靜脈補充高滲NaCl后可使血漿鈉及滲透壓上升，細(xì)胞內(nèi)水分向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移、腹水吸收增加，迅速增加了血容量，收到了理想的擴容效果，尿鈉排泄及尿量增加，尿素氮、肌酐下降，使HRS患者病理、生理改變得以恢復(fù)。近年新興的體外蛋白透析技術(shù)（ECAD）可以吸附膽紅素、膽汁酸、芳香氨基酸和細(xì)胞因子等與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)，對HRS治療后，腎功能可獲改善[28]，但該項技術(shù)目前仍在探索中。此外，在HRS的臨床中，維持水電解質(zhì)平衡，應(yīng)用利尿劑、抗生素等也是提高HRS患者生存期的不可忽視的環(huán)節(jié)和措施。

綜上所述，HRS的內(nèi)科治療已取得一些進展，但至今為止尚無一種療法能真正逆轉(zhuǎn)HRS的預(yù)后，諸多的研究結(jié)論也不盡一致，相信隨著對HRS病因及發(fā)病機制的研究，更多的治療方法將會給HRS患者帶來福音。

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