IgA腎病的治療進展①

翟建梅

（廣西欽州市靈山縣人民醫(yī)院內(nèi)一科 廣西欽州 535400)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是Berger和Hinglais最早在1968 年經(jīng)腎活檢后應(yīng)用免疫技術(shù)首次報道的[1]。IgA腎病是全世界特別是在亞洲國家最常見的原發(fā)性腎小球疾病。多數(shù)IgA腎病患者病情呈慢性進行性發(fā)展，有報告最終15%～40% 的患者發(fā)展為終末期腎臟疾病(End stage rend disease,ESRD)[2]。IgA腎病已成為導(dǎo)致ESRD的主要疾病之一。因此,40年來IgA腎病的治療一直受到重視?；贗gA腎病的發(fā)病機制尚未完全清楚,尚無有效清除腎小球沉積IgA的特異性治療,以及本癥臨床-病理表現(xiàn)呈多樣性、不平行性和慢性進展性(疾病的反復(fù)性不容忽視)等原因,目前全球尚無IgA腎病的特效和統(tǒng)一治療方案。目前主要的治療包括腎上腺糖皮質(zhì)激素和多種免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、魚油、抗凝藥物及扁桃體切除等，現(xiàn)介紹如下。

1 腎上腺糖皮質(zhì)激素

早期認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)激素對IgA腎病療效不佳，故一般不用皮質(zhì)激素治療。后來發(fā)現(xiàn)部分表現(xiàn)為腎病綜合癥的IgA腎病患者，使用激素治療有效。近年來發(fā)現(xiàn)IgA腎病蛋白尿＞1.0g/d是預(yù)測腎功能惡化一個重要指標(biāo)，因此，對蛋白尿在1～3.5g/d的患者一般認(rèn)為應(yīng)給予積極治療，減少蛋白尿，以延緩腎衰進展。Schena等[3]對1980年至1990年入選的8 篇隨機臨床試驗(RCT)(196例)的Meta分析顯示:糖皮質(zhì)激素適用于伴明顯尿蛋白(>1.0g/24h)的IgA腎病。Samuels等[4]報道和2004年一項來自意大利的大樣本隨訪10年的RCT結(jié)果的Meta 分析,均支持糖皮質(zhì)激素治療可降低IgA腎病的蛋白尿和發(fā)生ESRD 的危險(RR=0.44,95%CI0125～0.80)[5],且IgAN早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素除降低蛋白尿外,還可減輕原腎臟增殖性病變[6]。

1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑（ARB）

ACEI在上世紀(jì)80年代就用于IgA腎病的臨床治療。來自成人的RCT研究表明,ACEI不但具有明顯降低尿蛋白的作用,同時有益于延緩腎功能的惡化[7～8]。鑒于血管緊張素Ⅱ的生成尚有ACE外來源及大量ACEI易致咳嗽、鼻塞等不良反應(yīng)等,1999年至2001年開始ACEI聯(lián)合ARB用于IgA腎病治療,結(jié)果表明聯(lián)合治療的療效優(yōu)于各自單獨應(yīng)用,具有更好的減輕蛋白尿和延緩腎功能進展的作用。2006年香港6個中心應(yīng)用纈沙坦(ARB,80mg/d)治療109例IgA腎病 (尿蛋白>1.0g/24h,Scr123.76～248.52umol/L)的隨機、雙盲、安慰劑RCT顯示:ARB治療26個月后在降低蛋白尿、延緩腎功能惡化和穩(wěn)定血壓方面明顯優(yōu)于安慰劑組[9]。更有力的支持證據(jù)來自于2007年歐洲生物醫(yī)學(xué)與健康委員會支持下的一項包括成人與兒童多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的高質(zhì)量RCT結(jié)果:66例9～35歲IgA腎病伴中度蛋白尿患者(24h尿蛋白1.0～3.5g/1.73m2),Ccr>50mL/(min.1.73m2),ACEI組(n=32)予貝那普利0.2 mg/(kg·d),平均療程38個月,隨訪5年;觀察終點時ACEI組與安慰劑組(n=34)比較:腎功能減退>30%或尿蛋白達腎病水平者3.1%vs 26.5%,尿蛋白穩(wěn)定或部分緩解者40.6%vs8.8%(Pa<0.05);ACEI組12.5%的患者緩解,而安慰劑組未見1例緩解[10]。

多位學(xué)者報道聯(lián)合ACEI/ARB 治療可提高IgA腎病療效,包括糖皮質(zhì)激素、MMF、尿激酶等。ACEI和(或)ARB可作為伴蛋白尿的IgA腎病的基礎(chǔ)用藥,但應(yīng)注意腎功能狀態(tài)(Ccr>30mL/min·1.73m2)和聯(lián)合藥物間的配伍禁忌。

1.2 n-3多不飽和脂肪酸

深海魚油含有n-3多不飽和脂肪酸，后者在一些體外研究中發(fā)現(xiàn)有抗炎和防止腎小球硬化的作用，但深海魚油對IgA腎病的療效尚有爭議。研究發(fā)現(xiàn)魚油富含長鏈n-3多不飽和脂肪酸,可改善膜流動性及降低血小板聚集能力, 因此具有降低蛋白尿和保護腎功能作用[11]。目前,有關(guān)魚油保護腎功能和降低尿蛋白的作用各家RCT報道結(jié)果不一,缺少充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的肯定,尚無推薦臨床使用魚油的依據(jù)。

2 免疫抑制劑

2.1 環(huán)磷酰胺(CTX)

在CTX基礎(chǔ)上聯(lián)合或序貫治療可能是一種治療策略,Ballardie等[12]的一項前瞻性RCT觀察到高危預(yù)后的IgA腎病患者接受CTX序貫AZA加大劑量激素治療可降低5年后ESRD發(fā)生的風(fēng)險。對于伴新月體形成的IgA腎病,Mc Intyre等采用每日口服CTX(1.5mg/kg)聯(lián)合小劑量潑尼龍(0.8 mg/kg)能夠有效降低蛋白尿,改善腎功能和腎病理細胞性新月體及炎性病變,治療后隨訪10～36個月,蛋白尿、肌酐清除率(Ccr)未發(fā)生明顯變化。雖有循證證據(jù)表明CTX對于高危IgA腎病有一定療效,但現(xiàn)有的RCT多為低質(zhì)量等級,目前CTX治療IgA腎病的證據(jù)尚不充分。

2.2 環(huán)孢霉素（CsA）和霉酚酸酯（MMF）

作為新型免疫抑制劑,CsA于上世紀(jì)90年代曾一度用于IgA腎病治療,后因其急慢性腎毒性作用,現(xiàn)已基本不用,代之以其他新型免疫抑制劑的臨床嘗試。MMF在IgA腎病患者中的治療作用目前也存在爭議，我國的兩項RCT研究，一項研究顯示在ACEI/ARB有效控制血壓的情況下，MMF能夠有效地降低患者尿蛋白，另一項研究提示在病理類型較重的IgA腎病患者中MMF的治療較潑尼松能更有效的降低尿蛋白，由于隨訪時間短，兩項研究均無法回答MMF對腎功能的影響。因此目前一些新型免疫抑制劑在器官移植及自身免疫性疾病中的應(yīng)用取得了一定的療效，但在IgA腎病患者的治療中尚無肯定的臨床試驗結(jié)果。

2.3 來氟米特(LEF)和雷公藤總苷(TW)

將LEF和TW用于IgA腎病的治療僅見于我國大陸的報道。婁探奇等報道58例患者(尿蛋白1.0～3.0g/24h,Scr<354umol/L)隨機分為2 組,分別接受LEF(維持劑量20mg/d,療程6個月)和福辛普利治療,治療中患者耐受性良好,不良反應(yīng)輕微;治療28周后LEF組24h尿蛋白排出量顯著減少(P<0.05),完全緩解率為61%,總有效率為71%,但與福辛普利對照組比較療效無顯著性差異。劉曉渭等報道了一項LEF和MMF分別聯(lián)合小劑量激素治療以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的IgA腎病的療效及安全性RCT,結(jié)果顯示2組患者均耐受良好,雖治療后尿蛋白顯著降低,總有效率分別為60%和65%,但療效比較差異無顯著性意義(P>0.05)。以上研究提示LEF可作為IgA腎病治療的選擇之一。

3 其他

3.1 扁桃體摘除在IgA腎病中的作用

Xie等在118例隨訪16年后的分組對照研究中觀察到:扁桃體摘除組在接受透析治療例數(shù)(10.4%vs25.7%)和腎存活率(89.6%vs63.7%)方面均明顯優(yōu)于非扁桃體摘除者(Pa<0.05)。提示扁桃體摘除有助于提高IgA腎病患者腎臟的長期存活率。IgA腎病患者肉眼血尿往往在粘膜感染后誘發(fā)，提示粘膜對感染或食物抗原的異常免疫反應(yīng)有關(guān)，而作為全身IgA免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分扁桃體可能在這種異常免疫炎癥反應(yīng)中起激活作用，而新近有研究顯示扁桃體亦可能是血清異常IgA1的來源之一，扁桃體的切除可能減少這種異常的IgA1的產(chǎn)生，因此從病理生理的角度可接受這種治療，但需要進一步的前瞻性研究予以明確。

3.2 尚見有關(guān)抗凝治療、血漿置換、靜脈輸入丙種球蛋白(IVIG)、抗氧化劑VitE、前列腺素E1、他汀類藥物、神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋和扎那米韋等用于IgA腎病的RCT或病例報告。

總之,對于IgA腎病的治療主要是延緩腎損害的進展,減少終末期腎臟病的發(fā)生。IgA腎病治療仍具有復(fù)雜性和不確定性,在今后仍需我們進行大量研究、隨訪, 以期尋求有效的治療途徑。

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